前列腺腺癌伴鳞癌分化一例报告并文献复习

陈建刚 潘永昇 顾栋华 朱华 陆明 郑兵

【摘要】前列腺癌是美国男性发病率最高的恶性肿瘤【1】。在前列腺癌的病理类型中，腺癌最常见，约占95%。原发性前列腺鳞癌（prostate squamous cell cancer， PSCC）非常少见，国内仅有散在几例报道【2-4】。前列腺鳞癌具有早期诊断困难、恶性程度高、预后差的临床特点，目前尚无统一的标准化治疗方案。现报道我院诊治的1例前列腺腺癌伴鳞癌分化的患者临床资料，并结合文献对该肿瘤的临床特征及治疗方法等进行讨论。

病例资料

患者，男，73岁，因“排尿不畅1月”于2017年5月31日入院，既往有肾病综合征病史，余无特殊。直肠指检：前列腺Ⅱ°增生，中央沟浅，质地韧，无压痛，未扪及硬结，周围界限清。B超提示前列腺增生，右肾积水。前列腺特异性抗原：tPSA 0.77ng/ml，fPSA 0.26ng/ml，f/tPSA 0.34。拟诊为“1、前列腺病变 2、右肾积水”收住院。入院后血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、胸部CT及心电图等常规检查检验未见明显异常。前列腺MRI（平扫+增强）示：1、前列腺CZ、TZ区Ca，PI-RADS 4分;侵犯膀胱及右输尿管下端，右侧输尿管积水。2、膀胱后壁Ca可能大。3、髂总、右侧髂血管旁多发肿大淋巴结显示。MRU：结合前列腺MR检查，前列腺Ca，侵犯膀胱及右输尿管下端，右侧输尿管积水。2、膀胱后壁Ca可能大。3、两侧髂血管周围多发渗出。4、腹膜后腹主动脉旁、髂总动脉、髂血管旁多发淋巴结肿大。行超声引导下经直肠前列腺穿刺活检顺利，活检病理提示：高级别上皮内瘤变（High grade PIN），建议复查（结合本院免疫组化IP2017-0667）。患者及家属要求行经尿道前列腺电切术（TURP），缓解排尿不畅症状。于2017年6月15日在全麻下行经尿道前列腺电切术，术中见前列腺两侧叶增生，毛糙样改变，右侧前列腺侵犯右侧输尿管开口，膀胱颈抬高明显，电切顺利。术后病理提示：前列腺腺癌，Gleason 5+5分，伴鳞癌分化（结合本院免疫组化IP2017-0725）。完善全身骨显像提示：两侧耻骨骨病变，建议2月后复查。建议患者进一步行放疗或化疗，但出于经济原因，患者拒绝了放、化疗，最后予康士得、诺雷得规律内分泌治疗。第二次内分泌治疗期间复查前列腺特异性抗原：tPSA 0.41 ng/ml，fPSA 0.10 ng/ml，f/tPSA 0.24，;睾酮 0.01 ng/ml;全腹部CT：1、前列腺癌侵犯膀胱、右侧输尿管，伴腹膜后、两侧盆壁多发淋巴结转移，两侧耻骨转移，右肾积水。2、左侧精囊腺受侵犯可能大。后患者因“腰痛伴尿少2天”于2017年8月25日入院，查肾功能：肌酐 816 umol/L，全腹部CT：1、前列腺癌侵犯膀胱、右侧输尿管，伴腹膜后、两侧盆壁多发淋巴结转移，两侧耻骨转移。右肾积水，左侧肾周及肠系膜多发渗出，腹腔积液。2、左侧精囊腺受侵犯可能大。行右侧经皮肾造瘘术顺利。但病情进展，病人很快于次月因多脏器功能衰竭而死亡。

讨论

原发性前列腺鳞状细胞癌（PSCC）在临床上非常罕见，据文献报道，其发病率在原发性前列腺癌中不足1%【5】。有学者认为，PSCC的组织来源于尿道移行上皮及尿道周围部的导管内【6】，是尿道周围腺上皮鳞状化生及恶变所致，多继发于前列腺癌放疗或内分泌治疗后，或结石慢性刺激等【7】。

由于PSCC缺乏特异性的临床表现，早期诊断较为困难，其临床症状通常包括下尿路症状（LUTS）和骨转移相关症状，不一定伴有PSA水平的升高【7】。此外，PSCC的骨转移通常表现为溶骨性骨质破坏，而非一般前列腺腺癌的成骨性改变。PSCC多为疑似前列腺癌的患者经前列腺活检而诊断，其诊断多采用Mott（1979）的诊断标准【8】：①有明显的恶性肿瘤特征;②有角化、细胞间桥、癌串珠巢等鳞状上皮癌的组织像;③不伴随鳞状上皮化生的腺癌组织像;④既往无雌激素治疗史;⑤排除其他脏器鳞状上皮癌，特别是膀胱。

PSCC起病隐匿，不易与良性前列腺增生（BPH）鉴别。本例患者就诊时主诉排尿不畅，术前tPSA 0.77ng/ml，直肠指检时未触及硬结，由于术前行前列腺MRI检查提示为前列腺Ca可能，才进一步行前列腺穿刺活检，病理亦仅提示为高级别上皮内瘤变。进一步行TURP，最终术后病理证实为前列腺腺癌，Gleason 5+5分，伴鳞癌分化。因肿瘤本身恶性程度高，患者病情进展迅速，术后3月内即出现全身多脏器功能衰竭而死亡。

原发性前列腺鳞癌与腺癌相比，恶性程度高，转移早，确诊后中位生存期为14个月【9】。目前尚无明确证据表明PSCC对不同的治疗方法有效，包括手术、化疗和放疗。但是，国内外均有文献报道，多种方式联合治疗有利于延长患者的生存期。Majeed等采用根治性前列腺切除+双侧盆腔淋巴结清扫，术后联合米托蒽醌和外照射治疗，使患者无病生存18个月【10】。Biswas等使用丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶（5FU）静脉滴注，并联合盆腔放射治疗，27个月后复查仍未见肿瘤复发【11】。臧桐等通过姑息性手术联合放疗，缓解了患者的排尿症状，并延长了寿命【4】。近年来，有研究发现，外放射治疗联合多西他赛化疗，可以有效控制PSCC的进展，延长患者生存期【12】。不同于前列腺腺癌，PSCC的组织来源可能是前列腺尿道上皮、尿道移行上皮或前列腺腺泡基底细胞。因此，内分泌治疗对PSCC无效。在本例患者，内分泌治疗前后，PSA始终处于较低值，并无明显变化，提示PSCC对内分泌治疗无效。患者受限于经济条件及个人意愿，未能及时进一步放疗或化疗，最终病情迅速进展，导致死亡。本例患者從确诊为PSCC到死亡，仅有3个月左右时间，远低于上述文献报道的生存期，笔者认为，PSCC本身的高恶性程度及对各种治疗方式的不敏感是主要原因，但患者自身合并的肾病综合征亦有可能促进了最终全身多脏器功能衰竭的进展。

基因检测及靶向治疗是近年来临床研究的热点。随着第二代测序技术（next generation sequencing， NGS）在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，精准治疗使越来越多的前列腺癌患者受益【13】。《NCCN前列腺癌临床实践指南》（2018.V4）指出，通过检测BRCA1、 BRCA2、ATM、 PALB2及FANCA等DNA同源重组修复基因的胚系与体细胞基因突变，可以指导早期的铂类化疗药物使用。在国外，已有权威文献报道，具有DNA同源重组修复基因突变（如BRCA2、PALB2或ATM）的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，可以通过铂类药物的化疗，有效延长生存期【14】。该患者去世1年余后，笔者联系了患者女儿，在征得其同意并取得授权后，利用患者的部分前列腺标本进行了基因检测。发现该患者携带体系RAD54L、ATM基因突变，提示可能对奥拉帕利敏感，可能对铂类治疗响应较好。根据基因检测结果，笔者推测，在患者术后病理出来之后，如能及时跟上铂类药物的化疗，应该可以起到延长患者生存期的作用。

綜上所述，原发性前列腺鳞癌有别于前列腺腺癌，其恶性程度更高，预后差，并且治疗方式也存在争议。但是，多模式的联合治疗，如手术、放疗、化疗、基因检测及靶向治疗，应该可以在一定程度上延长患者的生存期。

参考文献：

【1】Siegel RL， Miller KD， Jemal A. Cancer Statistics， 2017. CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67（1）：7-30.

【2】张金刚，文兆峰，刘永国， 等.前列腺鳞癌多发转移1例报告及文献复习[J].中国男科学杂志，2017，31（6）：60-62.

【3】王鹏飞，张洋，石家齐， 等.原发性前列腺鳞癌1例报告[J].中国男科学杂志，2016，30（2）：61-62，64.

【4】臧桐，张国晖，孙风岭， 等.原发性前列腺鳞癌2例[J].临床泌尿外科杂志，2005，20（11）：651-651.

【5】Parwani AV ， Kronz JD ， Genega EM ， et al. Prostate carcinoma with squamous differentiation： an analysis of 33 cases. Am J Surg Pathol 2004 May;28 （5）：651-7.

【6】John TT ， Bashir J ， Burrow CT ， et al. Squamous cell carcinoma of the prostate--a case report. Int Urol Nephrol 2005 ;37 （2）：311-3.

【7】Malik RD ， Dakwar G ， Hardee ME ， et al. Squamous cell carcinoma of the prostate. Rev Urol 2011 ;13 （1）： 56-60.

【8】Mott LJ. Squamous cell carcinoma of the prostate： report of 2 cases and review of the literature. J Urol 1979 Jun;121 （6）： 833-5.

【9】Biswas T ， Podder T ， Lepera PA ， et al. Primary squamous cell carcinoma of the prostate： a case report of a rare clinical entity. Future Sci OA 2015 Nov;1 （3）： FSO18.

【10】Majeed F ， Javed TA ， Khan AU ， et al. Primary squamous cell carcinoma of the prostate： a novel chemotherapy regimen. J Urol 2002 Aug;168 （2）： 640.

【11】Biswas T ， Podder T ， Lepera PA ， et al. Primary squamous cell carcinoma of the prostate： a case report of a rare clinical entity. Future Sci OA 2015 Nov;1 （3）： FSO18.

【12】Moriyama H， Kajiwara M， Yonehara S. Primary Squamous Cell Carcinoma of the Prostate in which Docetaxel Therapy was Effective ： A Case Report. Hinyokika Kiyo. 2016 May;62（5）：259-64.

【13】中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组.中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2018年版）[J].中国癌症杂志，2018，28（8）：627-633.

【14】Kumar A， Coleman I， Morrissey C. et al. Substantial interindividual and limited intraindividual genomic diversity among tumors from men with metastatic prostate cancer. Nat Med. 2016 Apr;22（4）：369-78.