西洛他唑与阿司匹林降低2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的疗效对比研究Δ

孟 瑶，邓 敏，周厚地，伉 奕

(1.重庆医药高等专科学校附属第一医院超声科，重庆 400060； 2.重庆医药高等专科学校附属第一医院内分泌科，重庆 400060； 3.陆军军医大学第二附属医院内分泌科，重庆400037； 4.重庆市九龙坡区中医院脑病科，重庆 400080)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是动脉粥样硬化性心血管疾病发生的重要因素。抗血小板药能有效地预防T2DM患者动脉粥样硬化性心血管疾病的发生[1-2]。目前，阿司匹林被列为心血管疾病高风险糖尿病患者的一级预防药物[1,3-4]。西洛他唑是一种可逆的选择性磷酸二酯酶3抑制剂，存在于血小板和平滑肌细胞中，负责cAMP和cGMP的水解，能促进血小板活化、平滑肌收缩[5-7]。颈动脉内膜中层厚度(IMT)是评价动脉粥样硬化性血管疾病的替代指标，颈动脉IMT与粥样硬化斑块、动脉粥样硬化性心血管疾病的发展密切相关[8-9]。因此，本研究的目的是通过颈动脉超声监测T2DM患者的颈动脉IMT，比较西洛他唑与阿司匹林降低T2DM患者颈动脉IMT的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年7月至2016年12月重庆医药高等专科学校附属第一医院收治的存在心血管事件风险因素的T2DM患者312例。纳入标准：(1)符合T2DM诊断标准[10]；(2)存在发生心血管事件高风险因素的患者，这些因素包括高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、非增生性糖尿病视网膜病变或黄斑水肿、白蛋白/肌酐比≥30 μg/mg及入组前6个月内吸烟。排除标准：(1)1型糖尿病患者；(2)急性冠状动脉综合征、脑梗死及外周动脉疾病患者；(3)收缩压>220 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压>120 mm Hg的高血压患者；(4)美国纽约心脏病学会(American New York heart assocication，NYHA)心功能分级Ⅲ或Ⅳ级的充血性心力衰竭患者；(5)活动性消化性溃疡、胃肠道出血及有出血倾向的患者；(6)慢性肝病或慢性肾脏疾病患者；(7)妊娠或哺乳期妇女；(8)贫血患者或手术患者；(9)入组前2周内服用除阿司匹林、抗凝血药、非甾体抗炎药或溶栓药以外的抗血小板药的患者。本研究经过医院伦理委员会批准同意，患者或家属均签署了知情同意书。根据随机数字表法将患者分为阿司匹林组(n=156)与西洛他唑组(n=156)。两组患者基线临床资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线临床资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

阿司匹林组患者口服阿司匹林肠溶片(规格：100 mg)，1次100 mg，1日1次。西洛他唑组患者口服西洛他唑片(规格：50 mg)，1次100 mg，1日2次。两组患者的观察及治疗周期均为3年。

1.3 观察指标

(1)对患者进行随访，比较两组患者基线，随访第1、2及3年的左侧颈动脉平均IMT、左侧颈动脉最大IMT(IMTmax)、右侧颈动脉平均IMT与右侧颈动脉IMTmax。颈动脉IMT采用PHILIPS SONOS 5500型多功能超声诊断仪进行检测，探头频率7.5 Hz，患者头部后仰，偏向检查颈动脉对侧并呈45°角，左侧与右侧颈动脉均进行检测。IMT为动脉内膜垂直于中外膜间的距离，在颈外、颈内、颈动脉近端20 mm处、颈动脉分叉处等5处采集数据，并取平均值。(2)记录并比较基线与随访3年后两组患者的临床资料、他汀类药物与抗高血压药使用情况；临床指标水平，包括血红蛋白(Hb)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、血清肌酐(SCr)、肾小球滤过率估计值(eGFR)、25羟维生素D3[25(OH)D3]及血管细胞黏附分子-1(vCAM-1)；死亡、主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)及不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基线期及随访期间颈动脉IMT比较

基线期，阿司匹林组与西洛他唑组患者左侧颈动脉平均IMT、左侧颈动脉IMTmax、右侧颈动脉平均IMT及右侧颈动脉IMTmax比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。随访第1、2及3年，西洛他唑组患者左侧颈动脉平均IMT、左侧颈动脉IMTmax、右侧颈动脉平均IMT及右侧颈动脉IMTmax均较基线期明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。但阿司匹林组患者第1、2及3年上述IMT指标与基线期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。随访第1、2及3年，西洛他唑组患者左侧颈动脉平均IMT较阿司匹林组同期明显降低；随访第2、3年，西洛他唑组患者左侧颈动脉IMTmax较阿司匹林组同期明显降低；随访第1、3年，西洛他唑组患者右侧颈动脉平均IMT较阿司匹林组明显降低；随访第3年，西洛他唑组患者右侧颈动脉IMTmax较阿司匹林组明显降低，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2、图1。

表2 两组患者基线期及随访期间IMT比较Tab 2 Comparison of IMT between two groups during baseline and follow-up period

2.2 两组患者治疗前后临床指标水平比较

基线期，两组患者临床指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，西洛他唑组患者HDL-C水平(t=2.700，P=0.007)、25(OH)D3水平(t=4.605，P<0.007)及应用他汀类药物患者所占比例(χ2=6.741，P=0.009)均较本组基线明显升高，差异均有统计学意义。治疗后，西洛他唑组患者HDL-C水平(t=2.354，P=0.019)、25(OH)D3水平(t=3.096，P=0.002)及应用他汀类药物患者所占比例(χ2=4.446，P=0.035)均较阿司匹林组同期明显升高，差异均有统计学意义。而阿司匹林组患者治疗前后临床指标水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后临床指标水平比较Tab 3 Comparison of clinical indicators between two groups before and after treatment

A.左侧颈动脉平均IMT；B.左侧颈动脉IMTmax；C.右侧颈动脉平均IMT；D.右侧颈动脉IMTmax；与本组基线值比较，*P<0.05；与对照组同期比较，#P<0.05A. left-side carotid average IMT; B. left-side carotid IMTmax; C. right-side carotid average IMT; D. right-side carotid IMTmax; vs. the baseline value of this group, *P<0.05; vs. the control group during the same period, #P<0.05图1 两组患者基线期及随访期间IMT比较Fig 1 Comparison of IMT between two groups during baseline and follow-up period

2.3 两组患者死亡、MACE及不良反应发生情况比较

西洛他唑组与阿司匹林组患者各有1例死亡，两组患者死亡率的差异无统计学意义(χ2=0.503，P=0.478)。阿司匹林组5例患者发生MACE，包括3例冠状动脉疾病和2例脑

出血；西洛他唑组4例患者发生MACE，包括冠状动脉疾病、脑梗死、脑出血和周边血管疾病各1例；两组患者MACE发生率的差异无统计学意义(χ2=0.094，P=0.759)。两组患者头痛、肠胃不适与胃肠道出血等不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者死亡、MACE及不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of mortality, MACE and adverse drug reactions between two groups [cases(%)])

3 讨论

本研究采用前瞻性、随机对照方法比较了长期服用西洛他唑与阿司匹林对存在心血管事件高风险因素的T2DM患者颈动脉IMT的影响。结果表明，西洛他唑组患者双侧颈动脉平均IMT、IMTmax较阿司匹林组明显改善，应用他汀类药物患者所占比例也较阿司匹林组明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；但两组患者的死亡率、MACE发生率与不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。

颈部动脉血管弹性会随着年龄增长而逐渐降低，血管内壁渐进性受损，进而造成颈动脉IMT增厚，甚至会发生血管壁粥样硬化并形成斑块。随着疾病进展，血管会逐渐狭窄，血流灌注降低，造成患者脑部供血减少，最终引发缺血性脑血管疾病[11-12]。IMT升高是动脉粥样硬化早期表现之一，IMT可以作为临床上全身动脉粥样硬化的指标。IMT升高与心脑血管事件的发生密切相关。颈动脉超声是筛查脑卒中的重要技术，能够无创、准确且快速地对颈动脉血流充盈程度、斑块处管腔狭窄程度和IMT进行准确清晰的评价，通过筛查缺血性脑卒中的高危人群，为缺血性脑卒中的治疗提供重要诊断信息[13-15]。

预防动脉粥样硬化性疾病除了控制相关危险因素外，也可以进行药物治疗。美国心脏病学会/美国心脏协会指南推荐的治疗动脉粥样硬化样病变的抗血小板聚集药包括西洛他唑、氯吡格雷和阿司匹林等。以上药物都可以减少动脉粥样硬化斑块造成的脑卒中风险[16]。西洛他唑分子式为C20H27N502，是抗血小板聚集药，该药适应证除抗血栓外，还包括慢性动脉硬化闭塞症，这可能与该药能改变粥样硬化斑块成分、调脂和抑制血管内膜增生密切相关[17]。

本研究结果表明，与阿司匹林相比，西洛他唑治疗3年显著提高了T2DM患者血清25(OH)D3水平。T2DM患者血清25(OH)D3水平降低与血管内皮功能障碍有关[18]。维生素D缺乏症是心血管疾病和全因死亡率的独立预测因子[19]。维生素D缺乏可通过增加机体循环炎症蛋白，增加患者心血管疾病发生风险[20]。T2DM患者经过西洛他唑治疗后，25(OH)D3水平得到显著改善，也进一步降低了发生心血管疾病的风险。

阿司匹林与西洛他唑均为抗血小板聚集药，阿司匹林能够提高机体合成内皮细胞一氧化氮，抑制、阻断血栓素A2诱导的血栓形成和血小板聚集，抑制血栓素合成，并抑制血小板环氧合酶活性，进而降低T2DM患者发生心脑血管事件的风险。而作为新型的抗血小板聚集药，西洛他唑主要通过抑制内皮细胞上的磷酸二酯酶Ⅲ和血小板活性，提高细胞内环磷腺苷及血小板水平，进而发挥抑制血小板聚集的作用。研究结果表明，西洛他唑抑制各种血小板聚集诱导剂的作用较阿司匹林更强，起效也更快。同时，西洛他唑还能够调节血糖、提高HDL-C水平、降低TG水平和扩张血管[21]。Lee等[22]的研究评价了西洛他唑与阿司匹林对糖尿病患者冠状动脉狭窄的影响，结果表明，西洛他唑组患者冠状动脉狭窄显著降低[(44.0±2.1)% vs. (40.4±2.5)%]，而阿司匹林组患者则保持不变[(38.9±2.1)% vs. (40.6±2.1)%]，同时西洛他唑组患者HDL-C水平显著升高。本研究结果显示，西洛他唑组患者HDL-C水平较阿司匹林组同期明显升高(t=2.354，P=0.019)，与上述研究结果一致。

综上所述，与阿司匹林比较，西洛他唑可以显著降低存在心血管事件高风险因素T2DM患者的颈动脉IMT，可以抑制粥样硬化斑块形成，并通过血管舒张和抗血小板改善动脉粥样硬化。