重组人血管内皮抑制素联合洛铂治疗恶性胸腔积液的疗效观察及预后分析Δ

尹预真，周 虹，杨 静，杨 航，邵月琴，许 青，施丽丽

(1.江苏盛泽医院肿瘤中心，江苏 苏州215228； 2.上海市第十人民医院肿瘤科，上海 200000； 3.江苏盛泽医院超声科，江苏 苏州 215228)

恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤最常见的并发症之一，预后差，严重影响患者的生活质量和生存期，临床上缺乏公认的标准治疗药物和方案。因此，安全有效的治疗仍然是临床上面临的难题和挑战，探讨治疗恶性胸腔积液的方法具有重要意义。血管内皮生长因子(VEGF)和癌胚抗原(CEA)是临床常见的用于评估治疗晚期恶性肿瘤疗效及可能机制的重要参数。重组人血管内皮抑制素是我国科学家在内皮抑素的化学结构式上增加了9个氨基酸的1.1类抗肿瘤血管靶向药物。江苏盛泽医院肿瘤中心采用重组人血管内皮抑制素联合洛铂胸腔灌注化疗治疗恶性胸腔积液获得了较好的效果。但对重组人血管内皮抑制素联合洛铂胸腔灌注化疗的机制尚不完全明确。本研究拟考察两者联合用于晚期恶性肿瘤的恶性胸腔积液的疗效及可能机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2013年1月至2018年 12月江苏盛泽医院收治的恶性胸腔积液患者60例，均为晚期恶性肿瘤患者，所有患者的胸腔积液均经脱落细胞学检查证实为癌性积液，其中伴有腹腔积液患者10例；患者的预计生存期均>2个月，均未合并严重的心、肾、肝与造血系统功能障碍，均签署知情同意书。其中男性34例，女性26例；年龄35～76岁，中位年龄56岁。依据治疗方法的不同随机分成观察组和对照组，每组30例。观察组患者中，男性18例，女性12例；年龄37～81岁，中位年龄59岁；非小细胞肺癌16例，小细胞肺癌5 例，乳腺癌2例，食管癌2例，卵巢癌4例，胸膜间皮瘤1例；少量、中等和大量胸腔积液分别为8例、14例和8例；平均卡诺夫斯凯计分(Kanofsky performance score，KPS)(85±15)分。对照组患者中，男性16例，女性14例；年龄35～75岁，中位年龄56岁；非小细胞肺癌18例，小细胞肺癌4例，乳腺癌3例，食管癌2例，胸膜间皮瘤1例，胰腺癌 1例，转移性腺癌1例；少量、中等和大量胸腔积液分别为10例、15例和5例；平均KPS评分(80±10)分。两组患者的性别、年龄、原发疾病、胸腔积液量和KPS评分等的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本课题经院伦理委员会审批同意。

1.2 方法

经超声定位下行胸腔穿刺，置1根双腔静脉导管，置管后3 d内引流胸腔积液。对照组患者给予洛铂 40 mg加入5%葡萄糖注射液50 ml，注入胸腔，1周1次，连续2周；地塞米松 5 mg和利多卡因10 mg加入0.9%氯化钠注射液20 ml，注入胸腔，1周1次，连续2周。观察组患者在对照组基础上给予重组人血管内皮抑制素注射液(规格：15 mg/2.4×105 U/3 ml)60 mg加入0.9%氯化钠注射液50 ml，注入胸腔，1周2次，连续2周。要求患者缓慢变换体位1次/15 min，使得药物与胸膜充分接触和均匀分布。两组患者每次行灌注化疗后均行护肝、护胃及止吐等治疗，必要时给予升血小板及升白细胞等治疗。

1.3 观察指标

1.4 疗效评定标准

所有患者疗程结束后1个月行超声检查判断疗效。按世界卫生组织的近期疗效标准进行评价，完全缓解(complete remission，CR)：积液完全消失，效果维持≥4周；部分缓解(partial remission，PR)：积液容积显著减少≥50%，效果维持≥4周；稳定(stable disease，SD)，积液容积减少<50%或增加<25%；进展(progression disease，PD)：积液容积显著增加≥25%。总有效率=(CR病例数+PR病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后胸腔积液VEGF、CEA水平比较

治疗前，两组患者患者胸腔积液VEGF、CEA水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后7 d，两组患者胸腔积液VEGF、CEA水平较治疗前均明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，观察组患者胸腔积液VEGF、CEA水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后胸腔积液VEGF、CEA水平比较Tab 1 Comparison of VEGF and CEA levels in thoracic fluid between two groups before and after treatment

2.2 两组患者治疗前后T细胞亚群及免疫球蛋白水平比较

表2 两组患者治疗前后T细胞亚群及免疫球蛋白水平比较Tab 2 Comparison of T cell subsets and immunoglobulin levels between two groups before and after treatment

2.3 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率为63.33%(19/30)，明显高于对照组的36.67%(11/30)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.4 两组患者PFS比较

观察组患者中位PFS为5.1个月，明显长于对照组的3.3个月，差异有统计学意义(χ2=8.987，P=0.023)。

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

治疗过程中，两组患者白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、发热及乏力发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)；且不良反应均以Ⅰ—Ⅱ级为主，停止治疗后症状消失，个别Ⅲ—Ⅳ级不良反应予对症治疗后好转，不影响治疗，见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

2.6 两组患者生活质量情况比较

观察组患者生活质量改善率、稳定率和降低率分别为80.0%(24/30)、13.3%(4/30)和6.7%(2/30)，对照组分别为53.33%(16/30)、16.67%(5/30)和30.00%(9/30)；观察组患者生活质量改善率明显高于对照组，生活质量降低率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

恶性胸腔积液多发生于肿瘤的终末期，其患者的中位生存时间常<6个月[1]。因此，寻找一种安全高效的治疗恶性胸腔积液的方式是临床亟待解决的挑战。近年来有研究结果表明，恶性胸腔积液的发生发展一方面在于渗透和吸收平衡遭到破坏，另一方面与免疫及诱导血管通透性的因子相关；前者如T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白等，后者如VEGF和基质金属蛋白酶(MMP)等[2-3]。许多报道证实VEGF在胸膜腔液体累积中起了中心作用。由此可见，干预或改善上述指标有助于抑制恶性胸腔积液的发生发展，提高疗效及预后。本研究所用的重组人血管内皮抑制素是一种新型的抑制素，分子量为20 kD，其结构特点在于在内源性内皮抑素外合成了9个氨基酸，即改构了天然蛋白的内源性内皮抑素，增加了内源性内皮抑素的稳定性，半衰期长达10 h，较长的半衰期间接增强了重组人血管内皮抑制素的抗肿瘤活性[4]。而作为第3代铂类制剂，洛铂有直接抗肿瘤的作用，具有水中溶解度大，无明显的肾毒性、神经毒性和消化道毒性，胸膜渗透强，稳定性好，剂量依赖性和刺激性小等优点，与第1、2代铂类药物无明显的交叉耐药性，更适于胸腔灌注化疗。

本研究结果显示，观察组、对照组患者的总有效率分别为63.33%、36.67%，差异有统计学意义；同时，与对照组比较，观察组患者的PFS明显延长，生活质量明显改善，不良反应没有显著增加。提示与洛铂单药治疗相比，胸腔灌注重组人血管内皮抑制素联合洛铂能够使得患者获得更好的疗效，安全可耐受，无额外不良反应，与文献报道[5-8]类似。魏红梅等[9-10]通过制备腹水瘤小鼠模型，给予重组人血管内皮抑制素、重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗，结果显示，与单用重组人血管内皮抑制素相比，联合顺铂治疗可显著抑制荷瘤鼠腹腔积液生成，减轻腹腔肿瘤负荷，降低腹腔积液的肿瘤细胞和红细胞计数，延长荷瘤鼠的生存期，进一步证实重组人血管内皮抑制素与顺铂联合给药具有协同增效的效果，有望为恶性腹腔积液患者提供一种新方案。多项临床前研究结果显示，重组人血管内皮抑制素抗肿瘤机制与降低VEGF水平相关[11-13]；动物研究结果也显示，重组人血管内皮抑制素可显著降低小鼠腹水与血清中VEGF水平，进而改善腹膜的渗透性，抑制肿瘤新生血管的生成，减少腹水生成，抑制肿瘤细胞的侵袭与转移。重组人血管内皮抑制素与洛铂联合应用可协同改善腹腔积液的肿瘤细胞缺氧状态，增强机体对化疗药的敏感度。本研究结果显示，与单用重组人血管内皮抑制素相比，联合治疗可显著降低胸腔积液中VEGF和CEA水平，证明了重组人血管内皮抑制素联合洛铂治疗恶性胸腔积液的合理性。

综上所述，重组人血管内皮抑制素联合洛铂治疗恶性胸腔积液具有协同作用，患者生活质量明显改善，不良反应较轻，其机制与降低胸腔积液VEGF和CEA水平及改善患者免疫功能状态有关。