心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗中消化道出血的研究

王宝彦，严思敏，许婉婷,2，徐 航*

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；2.南京中医药大学附属鼓楼中西医结合临床医学院，南京 210046)

心脏机械瓣膜置换术后患者需终生抗凝治疗，华法林抗凝治疗不当导致的出血是术后常见并发症，以消化道出血最为常见，此时是否应该停用华法林或紧急逆转其抗凝作用、停用华法林时间及重启华法林抗凝治疗后再出血的危险性尚不明确，国内罕有此类报道。本文对心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗中发生消化道出血患者的临床资料进行了分析，对出血危险因素、重启抗凝治疗的时间和抗凝强度、是否需要换用其他抗凝药物等方面进行了探讨。

1 资料和方法

1.1 一般资料 以2017年1月-2018年6月在南京大学医学院附属鼓楼医院心胸外科行心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗过程中发生消化道出血的7例患者为研究对象，男5例，女2例，年龄42～74岁，平均年龄(59±12)岁；二尖瓣置换术(mitral valve replacement,MVR)3例，主动脉瓣机械瓣置换术(aortic valve replacement,AVR)2例，二尖瓣及主动脉瓣机械瓣置换术(double-valve replacement,BVR)2例。所有患者在全身麻醉下经低温体外循环，采取胸骨正中切口进行手术，术后口服华法林(芬兰Orion公司)抗凝治疗，发生消化道出血的时间：术后1个月内的2例、1～3个月的3例、3个月后的2例，平均时间为术后(74.86±57.26) d，华法林平均用量为(3.54±1.43) mg/d，平均国际标准化比值(international normalized ratio,INR)为3.04±1.25。1例患者合并冠状动脉搭桥(coronary artery bypass graft, CABG)，术后长期口服阿司匹林；1例患者出血前因肺部感染予以喹诺酮类抗菌药莫西沙星抗感染治疗；3例患者既往有消化道溃疡病史。

6例患者有暗红色血便，1例患者有鲜红色血便，隐血试验均为阳性；2例患者呕吐咖啡样胃液，出血量115～680 ml，出血时间持续2～5 d；1例患者诉头晕、乏力伴血压下降；所有患者血红蛋白均明显下降至69～101 g/L。

1.2 治疗方法 (1)1例患者因出血严重，予以内镜下止血并输血，其余均采取保守治疗；(2)停用华法林，予以维生素K1逆转其抗凝作用，使INR<1.5；(3)静脉予以抑酸药物质子泵抑制剂，提高胃内pH值；(4)嘱患者卧床休息，行心电监护，出血期间禁饮食，严密监测心率、血压、呼吸、尿量等生命体征变化，记录出入量、呕吐物及粪便的颜色，定期复查血红蛋白、血尿素氮、凝血功能、电解质等指标，待患者病情好转后评估再出血风险，重新启动抗凝治疗；(5)出院后随访3个月，嘱患者定期检测凝血功能及心脏彩超，记录血栓栓塞和出血事件的发生情况。

2 结 果

患者经过治疗后，病情明显好转，无腹痛，大便呈黄色成形软便，隐血试验阴性，血红蛋白升至101～127 g/L，血压维持在109～135/65～84 mm Hg，评估再出血风险，7～15 d后重启抗凝治疗，患者未发生再次出血。出院后继续使用质子泵抑制剂1～3个月，嘱患者定期复查凝血功能及心脏彩超，评估抗凝治疗效果。所有患者恢复抗凝治疗后随访3个月，平均INR为1.54～2.14，未发生血栓栓塞及再出血事件。患者相关信息见表1。

表1 心脏机械瓣膜置换术后消化道出血患者的相关信息Table 1 Related information of the patients with gastrointestinal bleeding after mechanical heart valve replacement

3 讨 论

3.1 出血危险因素分析 心脏机械瓣膜置换术后的患者需终生抗凝治疗。既往研究表明，尽管服用华法林对于预防血栓非常有效，但华法林的合理使用仍然面临很大的挑战，我国接受华法林抗凝治疗的患者众多，但存在依从性差的现状。治疗窗窄、个体差异大、药物、食物等因素均影响华法林的使用，因此未合理控制抗凝强度将导致患者出血风险大大增加。此外，既往出血病史、年龄、肿瘤、肝肾功能不全、合并用药情况(尤其是合并使用抗血小板药物)等均是出血危险因素。

本研究中4例患者的INR偏高(>2.5)，其中1例患者出血前因肺部感染予以莫西沙星抗感染，由于喹诺酮类抗菌药与华法林存在相互作用，导致INR异常升高[1]；有4例患者年龄>60岁，研究表明,随着年龄增长，消化道出血率也明显升高；3例患者既往有消化道溃疡病史；1例患者既往有CABG手术史，长期口服阿司匹林，阿司匹林与华法林联用会导致出血率显著增加，以上均是引起消化道出血的高危因素。

3.2 重启抗凝治疗的时间 心脏机械瓣膜置换术后患者在消化道出血期间，停用华法林以减少出血是其治疗的主要矛盾。中止抗凝治疗的安全时限是多长？中止抗凝治疗是否会增加心脏瓣膜的血栓栓塞率？这些问题目前尚无明确定论。

心脏机械瓣膜置换术后早期，机体会出现凝血功能紊乱，原因可能是体外循环过程中机体凝血因子及血小板明显下降，血液稀释以及早期的纤溶系统亢进，这些生理改变都会导致患者处于低凝状态。此外，有研究发现，心脏机械瓣膜置换术后患者在无抗栓治疗的情况下血栓栓塞发生率约为4.0%，使用抗血小板药物时约为2.2%，使用调整剂量华法林抗凝治疗时约为1.0%，暂时中止抗凝治疗发生血栓栓塞的可能性较低[2]。因此，心脏机械瓣膜置换术后患者发生消化道出血后，暂时停用华法林是可行的。

此外，在考虑何时重启抗凝时，临床医师不仅要考虑血栓风险，还需考虑再出血风险。再出血发生的概率是无法准确预测的，其取决于包括内镜检查结果、患者的血液动力学、合并疾病等多个因素，而活动性出血、大溃疡(溃疡创面直径>1 cm)、位于十二指肠后壁或胃小弯位置的溃疡是与高再出血发生率相关的因素。目前，有多个评分系统用于评估消化道再出血的风险，其中应用最广泛的是Rockall评分表，它将患者临床表现与实验室检查结合用于预测消化道再出血和导致死亡的风险，评分<2分的患者再出血复发率低[3]。

对于消化道出血后重启抗凝治疗的时机，国外已有多项研究，心脏机械瓣膜置换术后患者发生消化道出血，经过积极治疗后应尽早恢复抗凝治疗。研究认为，充分治疗7 d后重启抗凝治疗可能是合理的选择[4-5]。

在本研究中，6例患者的Rockall评分<2分，经保守治疗后，患者无继续呕血、黑便，血压和心率稳定，血红蛋白无进行性下降，肠鸣音正常，7～10 d后重启抗凝治疗。另有1例74岁患者接受AVR，消化道出血后发生低血压(96/46 mm Hg)，Rockall评分4分，经输血、补液及抑酸等治疗后在内镜下止血，15 d后恢复抗凝治疗。所有患者停止抗凝治疗期间均未发生血栓相关事件，重启抗凝治疗后未发生再次出血。

3.3 抗凝强度 美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians,ACCP)在2012年颁布的关于瓣膜病的抗栓指南中提出，机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝的患者INR应控制在2.0～3.5，其中行AVR后患者的INR控制在2.0～3.0，行MVR后患者的INR控制在2.5～3.5[6]。

国内曾采用欧美国家较高的抗凝强度标准，术后随访资料表明，与抗凝有关的出血发生率明显高于血栓栓塞的发生率，说明我国瓣膜置换术后患者的抗凝强度可能过高。国内学者已经开始探索瓣膜置换术后患者的抗凝强度，多项研究显示，瓣膜置换术后患者采用低强度抗凝治疗(INR 1.5～2.5)时，严重出血并发症发生率显著降低，而血栓事件并无明显变化[7-8]，但目前针对抗凝强度尚未形成统一标准。当患者出现出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防血栓时，可通过降低抗凝强度来减少再出血的发生，特别是在出血与高INR值相关的情况下[9]。而MVR术后患者与AVR术后患者相比，瓣膜血栓发生率较高，这可能与不同瓣膜位置的血流动力学有关，因此MVR术后的抗凝强度应比AVR术后更高。再综合国内低强度抗凝的多项研究结果，作者认为INR控制在1.5～2.0适用于瓣膜置换术后发生消化道出血的患者，这既能降低再出血发生率，又可避免血栓事件，是一个较安全的范围[7]，其中AVR术后患者可控制在目标范围的低限水平，MVR术后患者可控制在高限水平。

此外，在患者重启抗凝治疗时，虽然华法林抑制多种凝血因子的生成，但体内凝血因子的代谢需要一定时间，因此华法林的抗凝作用需待体内原有凝血因子耗竭后才能发挥；同时，华法林在体内的半衰期较长，因此INR需经过2～3 d治疗后才缓慢上升，且在5～7 d时INR才能稳定。由于华法林抗凝效果产生的延迟性，因行瓣膜置换术需要口服华法林的患者建议使用肝素类药物进行桥接治疗，直至INR达到目标值后再停用肝素类药物[6,10]。

本研究中，7例患者经过治疗病情稳定后，先皮下注射低分子肝素重启抗凝治疗，抗凝过程中未见明显出血后，再与华法林进行桥接抗凝治疗。随访过程中大部分患者的抗凝强度目标值与之前相比有所降低，INR控制在1.5～2.0，所有患者恢复抗凝治疗后随访3个月，未发生再次出血及血栓栓塞事件。

3.4 换用其他抗凝药物的可能性 近年来，新型口服抗凝药的上市为患者提供了更多抗凝治疗选择，机械瓣膜置换术后的患者服用华法林过程中出现消化道出血后能否换用新型口服抗凝药是值得深入探讨的问题。达比加群与华法林在机械瓣膜置换术后患者的抗凝治疗比较试验(RE-ALIGN)中，研究者将接受主动脉瓣或二尖瓣置换的患者随机分组，分别服用达比加群或华法林，试验由于达比加群组患者的血栓栓塞事件及出血事件过多而提前终止[11]。美国FDA已明确指出达比加群不能用于心脏机械瓣膜置换术后患者血栓栓塞事件的预防。而对于其他的新型口服抗凝药利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，仍然没有大型的临床试验去证实其在机械瓣膜置换术后患者中的安全性和有效性，指南均不推荐新型口服抗凝药用于机械瓣膜置换术后的患者[[12]。因此，鉴于新型口服抗凝药的安全性和有效性，对于机械瓣膜置换术后口服华法林过程中发生消化道出血的患者，不建议使用新型口服抗凝药进行抗凝替代治疗。

4 小 结

消化道出血是机械瓣膜置换术后抗凝治疗过程中严重的并发症，华法林用药依从性差、高龄、既往消化道溃疡史、合并使用抗血小板药物等均是消化道出血的高危因素，医师与药师应加强对具有上述高危因素患者的监测及用药教育。出现消化道出血后，应及时停用抗凝药物，何时重启抗凝治疗需考虑血栓栓塞及再出血的风险，充分治疗下7 d后重启抗凝治疗是合适的选择。重启抗凝治疗后，可适当降低华法林抗凝强度，临床药师应密切监测患者的INR变化和出血情况，并对患者进行用药宣教，提高患者的用药依从性，减少药品不良反应的发生，提高华法林应用的安全性和有效性。