维生素D缺乏与中枢神经系统疾病的研究进展

鲁恩荣，赵宇，赵颖楠

(哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科，哈尔滨 150000)

维生素D缺乏症在世界范围内广泛存在，患病人数占总人口的30%～50%，主要的危险因素包括老年妇女、纬度较高、冬季、阳光照射少、皮肤色素沉着和饮食习惯等[1]。维生素D可调节钙稳态和骨矿化，在维持骨骼功能和完整性方面具有重要作用，维生素D缺乏会导致佝偻病、骨质疏松症和骨软化症。有数据表明，维生素D可以调节数百个基因的转录，从而控制大脑的发育、成年期的功能以及免疫反应[2-3]。参与维生素D生物合成和代谢的酶以及维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)在胚胎和成人脑中均广泛表达，大脑皮质、杏仁核、丘脑和海马中广泛存在VDR，黑质中强烈表达1α-羟化酶；神经元和小胶质细胞合成维生素D，局部以旁分泌或自分泌方式发挥作用，调节细胞的分化、增殖和存活[4]。通过对动物模型的研究发现，维生素D有助于突触可塑性、神经保护和多巴胺能系统生理以及神经回路的连通性[5]。另外，神经退行性疾病、神经炎症疾病和脑血管疾病患者的血清维生素D水平较低，这一结果支持维生素D可能在这些疾病的发病机制中发挥作用的假说[6-8]。现就维生素D缺乏在中枢神经系统疾病中的研究进展予以综述。

1 维生素D概述

维生素D是一种脂溶性维生素，主要通过促进矿物质的吸收和利用维持体内钙的平衡对骨的形成发挥作用[9]。95%的维生素D由皮肤在日光照射下产生，剩余5%来自食物，皮肤中的维生素D以维生素D3(7-脱氢胆固醇)的形式存在，并通过来自太阳的紫外线B辐射转化为维生素D3前体，然后通过温促作用转化为维生素D3，太阳入射直接影响维生素D3的合成，维生素D缺乏通常反映出日光照射不足[10-13]。富含维生素D的食物包括脂肪鱼(如鲑鱼、鲭鱼)、鱼肝油等。来自皮肤、食物或补品中的维生素D3通过维生素D结合蛋白转运到肝脏，在肝脏中经过维生素D的第一次羟基化过程转化为骨化二醇，即25-羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25-(OH)D3]，而25-(OH)D是血液循环系统中维生素D的主要成分，半衰期为20～90 d，相对稳定性较好，是评估个体总体维生素D水平最常用的参数，25-(OH)D在血液中的正常水平为75～150 nmol/L(30～60 μg/L)，低于75 nmol/L(30 μg/L)表示维生素D不足，低于50 nmol/L(20 μg/L)表示维生素D缺乏[14]。25-(OH)D经血液循环转运至肾脏，在肾脏中经历第二次羟基化作用转化为骨化三醇，即1,25-二羟维生素D3[1，25-dihydroxy-vitamin D3,1,25(OH)2D3]。1,25(OH)2D3是维生素D的激素形式，也是其活性代谢产物，通过与细胞内VDR结合介导1,25(OH)2D的生物学效应，VDR几乎存在于所有人体组织中，参与骨骼、肠道和肾脏中维生素D的经典作用，同时也参与免疫调节功能、激素分泌、氧化应激、膜转运以及细胞生长、增殖、分化、凋亡等[15]。

2 维生素D在中枢神经系统中的作用

维生素D对中枢神经系统具有保护作用，①防止氧化应激：维生素D是一种抗氧化剂，通过调节γ-谷氨酰转肽酶的活性调控脑内的解毒过程；②调节神经营养因子：维生素D调节神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、神经啡肽-3、神经营养素-4和胶质细胞源性神经营养因子的表达；③调节钙平衡：维生素D调节钙结合蛋白和L型电压敏感钙通道的表达，在细胞内钙平衡中起重要作用；④调节免疫系统：绝大多数与免疫系统功能有关的细胞均含有VDR，如单核巨噬细胞、树突状细胞、活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞等，维生素D对免疫系统的调节是多方面的，包括调节抗原呈递细胞的分化、淋巴细胞的增殖以及细胞因子的分泌等[16]。

2.1维生素D与多发性硬化(multiple sclerosis，MS) MS是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，以炎症、脱髓鞘和神经胶质增生改变为主要特征。MS是青壮年最常见的神经系统疾病之一，且女性更常见。MS降低了患者的生活质量，造成了极大的社会和经济负担。因此，寻找MS的病因、确定性价比高的预防策略、减轻疾病负担至关重要。目前MS的病因尚不明确，可能与自身免疫、病毒感染、遗传倾向、环境因素等有关，可能是遗传易感个体与环境因素相互作用的结果。

流行病学研究显示，MS的发病具有地域差异，在高纬度地区发病率较高，而在赤道附近发病率较低，这种高、低流行区域的分布可能是由于在较高纬度地区(低风险地区)阳光照射充足，维生素D缺乏的发生率较低，而在较低纬度地区(高风险地区)阳光照射不足，维生素D缺乏的发生率较高[17]。近年来，维生素D缺乏被认为是MS发生、发展的潜在诱因，可能是由于较高的维生素D水平会降低免疫系统的炎症反应，从而降低了MS的发生风险。维生素D对免疫系统细胞有很大影响，它可以抑制B细胞增殖并阻断B细胞分化和免疫球蛋白的分泌，同时抑制T细胞增殖，导致辅助性T细胞(helper T cell，Th)1表型向Th2表型转变；此外，还影响T细胞成熟，使之偏离炎症性Th17表型，促进调节性T细胞的诱导，导致炎症细胞因子[如白细胞介素(interleukin，IL)-12、IL-17]的产生减少、抗炎细胞因子(如IL-10)的产生增加[18]。另外，维生素D对单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞也有影响，可抑制炎症细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和肿瘤坏死因子-α)的产生[19]。1,25(OH)2D3具有强大的免疫调节功能，因此维生素D的免疫调节功能对MS的防治具有潜在的应用价值。Jeffery等[20]发现，1,25(OH)2D3刺激CD4+CD25+T细胞，可抑制促炎细胞因子的产生，刺激细胞毒性T淋巴细胞抗原4和转录因子叉头框蛋白3(forkhead box protein 3，FoxP3)的高表达，而FoxP3调节性T细胞对于预防自身免疫至关重要。全基因组相关研究发现，编码1α-羟化酶(维生素D转化为活性代谢物的限速酶)基因的遗传缺陷增加了MS发生的风险[21]，进一步证实了维生素D在MS中的直接作用。

利用发育期维生素D缺乏模型大鼠进行实验，结果发现，与维生素D充足的母代大鼠相比，维生素D缺乏母代大鼠后代的大脑发生了变化，包括细胞分化减少以及神经营养因子的表达减少，而且这种影响可能持续到成年[22]。提示在发育的敏感阶段(如产前和围生期)发生的维生素D缺乏可能与个体未来MS的发生风险增加相关。

发育敏感阶段的维生素D缺乏以及太阳活动周期和纬度的差异，可能是MS一个环境危险因素。研究表明，冬季出生的婴儿终生患MS的风险相对较高[23]，可能部分归因于冬季母体血清维生素D水平较低，导致子宫内维生素D水平不足。一项大规模的病例对照研究显示，出生时血清25(OH)D<10 ng/mL的儿童较易患MS；同样，儿童和青少年时期的阳光照射水平(如户外休闲活动)也可以作为维生素D供应的替代指标，与成年后MS的患病风险成反比[24]。一项针对302例急性脱髓鞘综合征患儿的纵向研究发现，维生素D水平较低与随后3年MS的发生风险显著相关[25]。另有前瞻性研究(纳入超过187 000例女性)评估了饮食或补充剂中的维生素D摄入量与MS风险之间的关系，结果显示，与饮食维生素D摄入量较低的女性相比，维生素D摄入量较高(约700 IU/d)的女性MS发病率降低了33%；此外，与未补充维生素D的女性相比，服用维生素D补充剂(>400 IU/d)女性罹患MS的风险降低了41%[26]。因此，维生素D水平较低可能促进MS的发生。

2.2维生素D与阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD) AD是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病。AD是痴呆的最常见类型，占所有痴呆病例的60%～70%[27]。随着人口的增加和社会老龄化进程的加快，AD的患病率逐年增高，带来的社会负担日益加重，因此预防或延缓AD进展尤为重要。AD的发病机制目前尚不明确，但存在多种学说，主要包括β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积学说、Tau蛋白理论学说以及神经血管、细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎症机制、线粒体功能障碍等多种假说[28-30]。居于学术主流地位的病理机制仍是Aβ假设，Aβ主要在皮质海马区聚集，而海马神经元核内有大量的VDR表达。

维生素D缺乏与AD患病风险增加密切相关。有报道指出AD患者海马VDR水平降低[31]。一项干预性研究显示，维生素D可以调节AD患者血清Aβ1-40水平，表明Aβ的清除率有所提高[32]。另有研究表明，维生素D在调节钙稳态、Aβ沉积、抗氧化和抗炎特性方面具有神经保护作用[33]。因此，维生素D可能对AD和其他认知相关的神经退行性病变过程具有重要作用。

在哺乳动物中，神经发生参与整个生命中的认知功能，海马中新产生的神经元参与各种形式的学习、记忆、情绪控制及感知[34]。然而，成人一生中的神经发生逐渐减少，且随认知能力的下降而降低，部分与Aβ对神经干细胞和祖细胞的毒性有关，神经发生减少也可能参与AD的认知障碍[35]。维生素D可能对海马神经发生具有一定影响，出生前维生素D缺乏会扰乱大脑发育，改变成年齿状回中生长因子和神经营养素受体的表达；维生素D刺激海马内NGF的合成，导致神经突起生长增强、细胞增殖减少；母体维生素D缺乏会改变发育中大鼠大脑的神经发生；成人低维生素D水平增加了海马亚颗粒区神经母细胞的增殖，改变了它们的神经元分化，而1,25(OH)2D3可以促进神经祖细胞的二次培养增殖[36]。维生素D可以通过保护血管、神经元以及认知功能障碍危险因素，帮助预防认知功能障碍和痴呆，特别是血管性痴呆和AD。对人类基因组的遗传分析表明，一些与炎症和氧化应激有关的基因在AD易感性中起作用[37]。维生素D对活性氧类和活性氮具有保护作用，可以防止氧化损伤[38]。维生素D的抗氧化作用可能与调节抗氧化基因表达有关，维生素D通过增加谷氨酸-半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽还原酶的表达，调节还原型谷胱甘肽的水平[39]。另有研究显示，维生素D的有益作用是直接通过抗氧化机制而不是通过基因表达调节来实现的[40]。维生素D是一种神经保护因子，AD患者的维生素D水平普遍低于20 ng/mL；此外，低维生素D水平受试者在认知测试中的表现较正常维生素D水平受试者差[41]。利用1,25(OH)2D3处理的胶质细胞进行培养实验，结果发现，高维生素水平与27个基因信使RNA水平的增加有关，其中有10个基因负责编码限制AD进展的蛋白质[42]。

维生素D在体外可刺激巨噬细胞，增加AD主要病理生理过程中淀粉样斑块的清除率[43]。提示维生素D在降低淀粉样蛋白斑块诱导的细胞毒性中起关键作用。此外，维生素D缺乏可能导致杏仁核和海马体积的改变，海马神经元的丢失是AD的一个特征，给予维生素D治疗可减轻海马神经元萎缩[44]。维生素D还可调节中枢神经系统中神经递质的代谢，如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和γ-氨基丁酸[45]。因此认为，维生素D在一定程度上影响AD的进展。

维生素D可调节神经营养素的表达(如NGF、神经营养素3和胶质源性神经营养因子)以及神经细胞的生存、发育和功能[43,46]。NGF参与维持和调节与学习、记忆相关的隔-海马通路的正常功能。神经细胞的体外研究表明，NGF对淀粉样前体蛋白基因表达有负性调控作用，而淀粉样前体蛋白基因表达与淀粉样斑块的形成有关[12,47]。此外，据报道，1,25(OH)2D可增加激活蛋白1与NGF启动子的结合，这与NGF的表达诱导有关[47]。提示维生素D可作为预防认知功能减退和AD的一种治疗方法。

2.3维生素D与脑卒中 脑卒中是我国成年人群致死、致残的首位病因，具有高发病率、高病死率和高致残率的特点。全球疾病负担研究数据显示，2016年心脑血管疾病造成全球1 760余万人死亡，是全球首位死亡病因，其中脑血管病造成550余万人死亡[48]。尽管高血压、糖尿病、肥胖和吸烟已被确定为卒中的重要危险因素，但对未知危险因素的探索仍在继续，特别是易于干预的因素。

卒中的病理生理学机制非常复杂，至今仍不完全明确。脑缺血损伤由炎症事件激活，炎症可以推动脑血管疾病的进展，脑梗死后脑组织发生一系列炎症反应，大脑局部的炎症反应会增加缺血性损伤，包括循环免疫细胞的浸润以及小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞的激活[49]。在卒中患者中，由维生素D缺乏介导的血管疾病的可能机制是释放致动脉粥样硬化的促炎细胞因子，促进动脉粥样硬化性血管变化，并可能导致斑块不稳定。维生素D通过抑制前列腺素、减少促分裂原活化的蛋白激酶/核因子κB途径的表达，在炎症过程中发挥调节作用[50]。此外，有报道称，维生素D还可下调促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子、IL-6、IL-12和γ干扰素)的产生，上调抗炎性调节性T细胞和Th2细胞及其细胞因子[51]。因此，维生素D缺乏导致内皮功能障碍，可能是发生急性缺血性卒中的独立危险因素。VDR还存在于血管平滑肌细胞、血小板及其他许多免疫细胞中，由于这些细胞在卒中的发生、发展中起着重要作用，因此也是将维生素D与卒中联系起来的可能机制。

动物实验发现，维生素D可以抑制血栓形成，进一步证明了维生素D水平较低时会增加缺血性卒中的风险[52]。此外，维生素D水平较低与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的上调有关，肾素-血管紧张素-醛固酮系统是调节血管系统的重要途径，同时可引起脑水肿，加重缺血性脑组织的损害，因此，维生素D水平较低时上调肾素-血管紧张素-醛固酮系统可能是卒中风险增加的另一种可能机制[53]。通常，在卒中患者中维生素D缺乏先于卒中发生，而且卒中患者维生素D缺乏的发生率高于其他普通内科患者，血清25(OH)D<50 nmol/L的老年女性卒中发病率增加[54]。荟萃分析也表明，低维生素D水平与较高的卒中风险相关[55]。Schneider等[56]的一项大型前瞻性队列研究纳入了12 158例成年人(基线年龄45～65岁)，在20年的随访中，共有804例发生卒中；在对人口统计学因素进行调整后，25(OH)D水平最低五分位数参与者的卒中风险显著高于最高五分位数参与者[HR=1.49(1.18～1.89)]；在对生活方式因素进行额外调整后，这种关联在统计学上仍然显著[HR=1.34(1.06～1.71)]。因此，所有卒中患者均应检测维生素D水平，并应将其视为独立的卒中危险因素。

3 小 结

维生素D在调控神经元发育、分化以及神经营养因子表达、抗氧化损伤、调节神经递质合成、调节免疫系统功能及抗炎等方面具有重要作用。维生素D在脑发育、突触可塑性、神经保护和多巴胺能系统生理学以及在某些神经回路的传递和连接中均具有重要作用。低维生素D水平与神经退行性变、神经炎症疾病等神经系统疾病的发病率有关，但维生素D在神经系统疾病发病机制中的致病作用和作为血清生物标志物的作用尚未被证实，因此，目前还不能确定维生素D在这些疾病病理学中的潜在作用。此外，维生素D水平对中枢神经系统疾病的预防和治疗作用目前仍存在争议，还需要大量的研究加以证实。