长效重组蛋白药物的研究进展

李学琴

【摘 要】重组蛋白药物到达人体后存在半衰期短的问题，不利于治疗疾病，目前，提高重组蛋白药物有效时间是重要研究内容。本研究介绍了药物种类，分析了药物研发趋势，并在此基础上，立足于延长药效的原理，综述了现阶段长效重组蛋白药物研究进展，希望为相关人士提供参考。

【关键词】生物制药;长效药物;重组蛋白药物

【中图分类号】R97【文献标识码】A    【文章编号】1002-8714（2020）07-0291-02

生物技术科技领域下，重组蛋白药物是其重要组成部分，通常此类药物采用静脉给药或者皮下注射给药的方式，给药后会出现蛋白质降解、活性减弱、利用度下降等问题，想要实现药物治疗效果，就必须多次反复给药，这不仅影响了临床治疗速度与质量，同时还容易使得接受者产生耐药性，影响免疫功能，因此，十分重视研究延长药效的方法，提高药物作用时期，以防范上述问题的发生，更好地治愈

人们。

1 药物种类

重组蛋白药物种类繁多，包括多肽药物、基因工程药物、重组蛋白疫苗、抗体类药物等。相较于传统药物，重组药物活性、特异性均更高，且毒性低，更加安全有效。目前，市场上重组蛋白药物表现为胰岛素、激素、人造血因子、尼妥珠单抗等，在临床应用广泛。

2 研发趋势

长效重组蛋白药物是临床研发的重点，其中构建突变体以及PEC化在延長药物半衰期领域已经有了较大进展。构建突变体研制出了Arancsp、Lantus等药物，PEC化研制除了Oncaspar、PECIntron等药物[1]。此外，借助人类血清白蛋白也出现了诸多产品，有效提升了药物药性。

3 长效重组蛋白药物研制方法

重组蛋白药物相较于一般药物具有特殊性，目前，提高重组蛋白药物效果的研究方法主要基于如下3种原理产生，第一，提高药物蛋白分子，降低肾小球过滤;第二，借助游离型或者结合型药物，维持血浆平衡，减缓药物释放;第三，降低异源蛋白免疫原，以有效降低药物释放率。根据这3种原理出现了，目前，有下述3种延长药效方法。

3.1构建突变体

采用构建突变体延长药物半衰期的方法主要如下：第一，提升药物糖基化度，以此增加药物表面侧链，提升蛋白质平稳度，防止蛋白酶快速降解药物;第二，提高药物分子量，避免肾小球过滤，延长游离型药物作用时间。基于上述两种方法目前存在下述研究：第一，重组人EPO存在1个O与3个N糖基化位点。O是否糖基化与人体活性关系以及清除速度关系不大，但是N如果不完全重组则会影响人体活性，会导致体内活性降低。即是说，N糖基化更为重要，它能够维持活性同时降低清除率。第二，研究基于大肠杆菌的K12株发现，基于人胰岛素A-21位点下的反应Asp变为了Gly，在B-30位点下的反应使得PI-pH4.0变为了pH6.7。该突变能够形成澄清溶液，进入人体后鉴于其电解特点，可以转化成难溶物质，并持续释放，溶于血液，长时间保持平稳，没有尖峰，由原来的4-8h药效延长至24h以上，由每日3次的给药变为每日1次。

3.2PEG化修饰

聚乙二醇共价修饰蛋白质即为PEG化修饰。具体而言，采取提升蛋白质分子量的方式降低药效流失，将PEG作为屏障隔离蛋白质分子表面反应，降低免疫原性，降低药物流失速度，同时保护蛋白质不被水解。PEG的上述作用可以大大提升药物抗衰期时间。目前，存在两代PEG修饰法，一是借助分子量不足12kDa的分子;二是借助分支PEG替代PEG，提升偶联分子量，同时增加其数量，使其达到60kDa。相较于一代，二代方法还能够避免蛋白质被酶水解，同时屏蔽效应更大，同时降低清除率，是延长药效的有效方法[2]。目前相关系列产品包括Oncaspar、PEGIntron、Pegasys、NeuIasta。此外，临床还进行了大量研究，包括白介素-2、水蛭素等，相信这些药物均会逐渐

上市。

3.3血清白蛋白融合

人体中的血清白蛋白，简称HSA，其内含585氨基酸球形蛋白质，分子量为65kDa，属于人体中高血浆含量蛋白质。HSA是诸多内外源物质载体，药物与HSA结合后，能够降低生物利用度，并在同一时间增加半衰期。临床诸多治疗蛋白药物以及多肽药效均较短，但是HSA理论上最长能够将其提升到19d，同时由于HSA基因还能够高效表达，杂质少，因此属于延长药效的重要方法。目前，美国HGS公司已经研制出了相关药物，虽如今正处于试验阶段，但却是重大

进步。

4 小结

总而言之，长效重组蛋白药物属于临床重要研究课题，研究出此类药物能够提高临床治疗有效性，防范人类产生抗体，并推动医药科学的发展。目前，构建突变体以及PEG化修饰都属于可以有效延长药物半衰期的方法，且现如今存在相关的上市药物。HSA如今仍处于研究试验阶段，除了HGS公司研制的相关药物处于Ⅱ期外，其余仍处于临床试验环节，通过查阅文献发现如今临床已经证实HSA具有延长药效期的效果，研究的重点在于探究免疫原性是否会提升，可以说，研究者们也有了良好的研究方向，相信经过科研人员的努力会有更多长效药物

上市。

参考文献

[1] 魏莹，张哲文，陆亚敏，等.长效重组蛋白药物发展动态[J].生物工程学报，2018，34（03）：360-368.

[2] Pastor Ana Ruth，González-Domínguez Gonzalo，Díaz-Salinas Marco A，Ramírez Octavio T，etc. Defining the multiplicity and time of infection for the production of Zaire Ebola virus-like particles in the insect cell-baculovirus expression system.[J]. Vaccine，2019，37（47）.