应用基线MRI特征构建缺血性脑卒中患者使用抗凝药后脑出血预测模型

宋杨?潘海松

【摘要】目的 探討基线MRI特征与心源性栓塞性缺血性脑卒中患者使用抗凝药物后发生脑出血并发症的相关性，构建预测模型并对其效能进行验证。方法 选取被确诊为缺血性脑卒中的患者168例，对其随访1年，根据发生脑出血与否将其分为脑出血组和无脑出血组，比较2组患者的临床资料、实验室检查指标及MRI特征等，并进行Cox回归分析，确定患者预后的影响因素。建立复发列线图预测模型，并用一致性指数（C-index）量化模型预测性能，进行Bootstrap内部验证，绘制校正曲线。结果 随访1年，共有15例患者失访。获得随访的153例中，发生脑出血29.4%（45/153），其中脑内出血11.8%（18/153），硬膜下出血6.0%（10/153），蛛网膜下隙出血11.1%（17/153）。脑出血组年龄、高血压病史、心房颤动抗凝治疗出血风险（HAS-BLED评分）、口服抗血小板药物、国际标准化比值（INR）、基线MRI微出血及白质高信号比例与无脑出血组比较差异有统计学意义（P均< 0.05）。Cox回归分析显示，高血压（HR =3.148，P = 0.012）、INR（HR =3.712，P = 0.001）、基线MRI微出血（HR = 4.553，P = 0.002）及基线MRI白质高信号（HR =3.744，P = 0.003）均为脑出血的危险因素。列线图预测脑出血发生的C-index为0.892（95%CI 0.765 ～ 0.947）。结论 基线MRI微出血及白质高信号改变等危险因素构建的线列图可为使用抗凝药的缺血性脑卒中患者脑出血进行有效预测。

【关键词】缺血性脑卒中;短暂性脑组织缺血发作;脑出血;心房颤动;磁共振成像;

白质高信号;微出血

Establishment of a prediction model for cerebral hemorrhage in patients with ischemic stroke treated with anticoagulant by baseline MRI features Song Yang， Pan Haisong. Department of Radiology， Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Wuhan 430074， China

Corresponding author， Pan Haisong， E-mail： haisongpan@ 126. com

【Abstract】Objective To investigate the correlation between baseline MRI characteristics and the risk of cerebral hemorrhage complications in patients with cardiogenic thromboembolic ischemic stroke after using anticoagulant drugs， establish a prediction model and evaluate its prediction value. Methods A total of 168 patients diagnosed with ischemic stroke were recruited and followed up for 1 year. According to the presence or absence of cerebral hemorrhage， all patients were divided into the cerebral hemorrhage group and control group. Clinical data， laboratory examination indexes and MRI characteristics were statistically compared between two groups. The prognostic factors were identified by Coxs regression analysis. The collinear diagram of recurrence prediction model was delineated. The performance of the prediction model was quantitatively assessed by the consistency index （C-index）， internal validation was performed by Bootstrap analysis and the corrected curve was delineated. Results Fifteen patients were lost to 1-year follow-up. Among 153 patients receiving follow-up， the incidence of cerebral hemorrhage was 29.4% （45/153），11.8% （18/153） for intracerebral hemorrhage， 6.0% （10/153） for subdural hemorrhage and 11.1% （17/153） for subarachnoid hemorrhage. Age， history of hypertension， HAS-BLED score， oral administration of anti-platelet drugs， international normalized ratio （INR）， baseline MRI micro-hemorrhage and proportion of high white matter signal significantly differed between the cerebral hemorrhage and control groups （all P < 0.05）. Coxs regression analysis showed that hypertension （HR = 3.148， P = 0.012）， INR（HR = 3.712， P = 0.001）， baseline MRI micro-hemorrhage （HR = 4.553， P = 0.002）and baseline MRI high white matter signal （HR = 3.744， P = 0.003） were the risk factors for cerebral hemorrhage. The C-index of collinear diagram for predicting cerebral hemorrhage was 0.892 （95%CI 0.765 - 0.947）. Conclusion The collinear diagram established by risk factors， such as baseline MRI micro-hemorrhage and high white matter signal changes can effectively predict cerebral hemorrhage in ischemic stroke patients using anticoagulant drugs.

【Key words】Ischemic stroke;Cerebral hemorrhage;Atrial fibrillation;

Magnetic resonance imaging;High signal of white matter;Micro-hemorrhage

缺血性腦卒中是导致神经功能损伤、情感性障碍的全球范围的高发疾病，不但给患者本人及其家庭带来经济负担，还降低了患者的生活质量，且增加国家医疗负担。由于首次发生缺血性脑卒中后再发缺血性脑卒中的风险较高，目前的指南推荐对再发风险较高的缺血性脑卒中患者口服抗凝药治疗[1-2]。MRI是神经内科常用的影像学检查方法，对脑缺血、脑水肿、脑出血等征象灵敏度较高，对微小脑组织病变具有较高的检出率。笔者利用MRI研究脑组织改变是否与缺血性脑卒中患者口服抗凝药物后发生脑出血相关，以构建风险预测模型，希望通过基线MRI特定征象为临床提供方便、经济、可靠的预测脑出血风险的依据，现将结果报告如下。

对象与方法

一、研究对象

选取在我院就诊的符合缺血性脑卒中诊断的患者，纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中心源性栓塞性缺血性脑卒中诊断标准，且为初发缺血性脑卒中;②有口服抗凝药物指征，且能够耐受抗凝治疗;③同意入组并签署知情同意书[3]。排除标准：①合并血液系统疾病，尤其是出血凝血功能障碍相关疾病;②有华法林或新型口服抗凝药物禁忌证或既往接受过口服任何类型抗凝药物治疗;③合并其他脏器功能衰竭及恶性肿瘤或转移瘤;④经头颅CT、MRI、脑血管造影证实脑血管畸形。本研究经本院伦理委员会审核批准，患者本人或其家属签署知情同意书。研究共纳入我院2017年6月至2018年6月初发心源性栓塞性缺血性脑卒中患者168例，其中男97例、女71例，年龄（64.4±11.6）岁，病程（10.8±1.7）月，其中短暂性脑缺血发作77例、脑梗死91例，血栓来源为心房颤动152例、其他心源性栓塞16例。

二、研究方法

1.治 疗

给予所有患者缺血性脑卒中的内科药物治疗，根据患者情况给予抗血小板、抗凝、调脂、降颅内压、神经保护剂、改善循环等药物，皮下抗凝疗程结束后改为口服抗凝药物治疗，具体包括华法林2.5 mg、1次/日，并根据国际标准化比值（INR）调整华法林用量;达比加群110 mg、2次/日。

2.基线MRI检测

患者于发病后1个月接受基线MRI检查（德国西门子公司3.0 T磁共振仪），常规扫描横断位、矢状位和冠状位，扫描部位包括全脑和病灶部位，T1加权像采用自旋回波序列，TE 11 ms、TR 325 ms、层厚6 mm、层间距0.9 mm;T2加权像采用快速自旋回波序列，TE 106 ms、TR 5000 ms、层厚6 mm、层间距0.9 mm;液体衰减反转恢复序列（FLAIR） TE 104 ms、TR 9810 ms、层厚6 mm、层间距0.9 mm，平面回波扩散加权成像（RESOLVE-DWI） TE 73 ms、TR 4000 ms、层厚 6mm、层间距0.9 mm;三维时间飞跃法磁共振血管成像（3D-TOF MRA）TE 3.43 ms、TR 21 ms、层厚0.65 mm、层间距0 mm;磁敏感加权成像（SWI）采用3D快速小角度激发序列（3D-FLASH），TE 20 ms、TR 29 ms、层厚2 mm、层间距0 mm。记录微出血、浅表性黄铁矿症、白质高信号、白质病变的情况。微出血诊断标准：SWI上表现为2 ～ 5 mm圆形或类圆形低信号灶，周围无水肿且边界清晰，并排除常规MRI下血管、骨、伪影相关低信号;浅表性黄铁矿症诊断标准：在SWI上呈明显的连续线样低信号，可见于幕上及幕下脑表面;白质高信号诊断标准：在T2加权像或T2 FLAIR显示双侧侧脑室周围、半卵圆中心区白质、基底节以及幕下分布的斑片状、点状或融合的高信号区，在T1加权像呈低信号或等信号，DWI无异常表现;白质病变诊断标准：T2加权像或FLAIR上表现为脑室周围白质和深部白质斑点或斑片状异常信号，且病灶直径> 5 mm。

3.观察指标

观察并记录以下指标：①患者临床资料，包括性别、年龄、既往史、吸烟史、药物应用情况，计算美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，评估心房颤动抗凝治疗出血风险（HAS-BLED评分）、心房颤动患者卒中风险（ CHA2DS2-VAS评分）[4-7]。②临床检查结果，包括血常规、肾功能、凝血功能、电解质、血脂、MRI检查结果。③治疗过程中患者出现脑出血的情况，通过临床表现、头颅CT、MRI、脑血管造影诊断脑出血，脑出血指原发性非外伤性脑实质内出血，包括颅内、硬膜下、蛛网膜下隙出血。

4.随 访

结合门诊、电话、微信等方式随访;随访中询问及记录有关出血时间问题，每月随访1次，预期随访时间为1年[5]。随访时间截至2019年6月。

三、统计学处理

采用SPSS 20.0分析数据。采用log-rank检验筛选有统计学意义指标，将有意义的指标纳入多因素Cox回归模型（逐步法），确定患者预后的影响因素，P < 0.05表示差异有统计学意义。使用R （x64 for Windows，3.6.1）建立复发列线图预测模型，并用一致性指数（C-index）量化模型预测性能，进行Bootstrap内部验证，绘制校正曲线。

结果

一、随访结果

随访1年，共有15例患者失访，发生脑出血29.4%（45/153），其中颅内出血11.8%（18/153），蛛网膜下隙出血11.1%（17/153），硬膜下出血6.0%（10/153）。

二、有脑出血与无脑出血患者临床资料的比较

根据随访结果将患者分为脑出血组和无脑出血组，由于随访截止时脑出血发生率为29.4%，未达到中位脑出血时间，故无法统计中位生存时间。比较2组患者临床资料，2组患者的性别、心房颤动史、吸烟史、NIHSS评分、CHA2DS2-VAS评分、口服新型抗凝药物间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。脑出血组的年龄、高血压病史、HAS-BLED评分、口服抗血小板药物及INR与无脑出血组比较差异均有统计学意义（P均< 0.05），见表1。

三、有脑出血与无脑出血患者基线MRI的对比

脑出血组与无脑出血组浅表性黄铁矿症及白质病变间差异无统计学意义（P > 0.05）。脑出血组微出血及白质高信号比例与无脑出血组比较差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。

四、脑出血影响因素回归分析结果

根据log-rank检验，年龄、高血压病史、HAS-BLED评分、抗血小板药物、INR、微出血、白質高信号为影响脑出血发生的因素（P均< 0.05）。进行多因素Cox回归分析，结果显示，高血压病（HR =3.148，P = 0.012）、INR（HR =3.712，P = 0.001）、基线MRI微出血（HR = 4.553，P = 0.002）及基线MRI白质高信号（HR = 3.744，P = 0.003）均为脑出血的危险因素，见表3。

五、列线图模型及校正曲线

将脑出血的独立危险因素纳入列线图，见图1。从纳入病例中随机抽取30例（19.6%）患者进行验证，预测脑出血发生的C-index为0.892（95%CI为 0.765～0.947），校正曲线显示列线图模型预测脑出血的需求与实际观察的相关性较好，见图2。1例68岁女性典型病例的MRI图像见图3。

讨论

口服抗凝药是心源性缺血性脑卒中的主要预防和治疗措施，但抗凝治疗同时会增加缺血性脑卒中患者脑出血风险，临床医师需要从众多患者中识别出脑出血高危风险者并调整抗凝治疗方案。MRI对脑组织微出血、白质病变等改变较敏感，我们可以通过分析缺血性脑卒中患者脑组织基线MRI改变，判断典型MRI征象与脑出血的相关性，寻找与缺血性脑卒中患者发生脑出血有关的预测因子[6]。

本研究结果显示，脑出血患者与无脑出血患者的年龄、高血压病史、HAS-BLED评分、口服抗血小板药物、INR、微出血及白质高信号指标存在差异。对上述有意义的指标进行Cox回归分析，结果显示高血压病、INR、基线MRI微出血及白质高信号均为脑出血的危险因素。存在潜在脑血管病的患者有脑出血倾向，利用MRI检测脑部血管病变，脑组织微出血、浅表性黄铁矿症可作为脑淀粉样血管病的标志物，白质高信号可作为脑高压血管病的标志物。微出血改变指的是脑实质内可见的小且清晰、呈圆形或环形、边缘清晰的低密度病灶;白质高信号又称白质稀疏，是脑组织局部血流灌注减低、毛细血管通透性不佳、血脑屏障受损的征象。本研究显示，与无脑出血组比较，上述2种影像学改变在脑出血组中更为多见，这一结果与国外学者的研究结果一致[8]。本研究结果显示，脑组织微出血为抗凝治疗后脑出血的危险因素，有研究表明通过MRI检测，超过30%的脑梗死患者存在脑微出血，此种脑组织微出血一般不引起相应的临床症状，但存在脑微出血的患者常有脑小血管病[9]。本身合并脑血管病且有脑微出血改变的患者若需口服抗凝药物，则会显著增加其脑出血风险。白质高信号反应脑灌注水平，这种MRI改变提示脑灌注减少，在MRI成像机制上则提示在相对血流量较少的血管中存在较高的氧摄取量，这预示着白质高信号患者多存在腔隙性脑梗死病灶，增加脑出血风险，而同时存在脑微出血和白质高信号的患者脑出血的风险更大，这可能与白质高信号与脑动脉壁增厚、管腔狭窄导致脑灌注不足、脑微出血与血脑屏障受损、血管壁脆性增加有关[10]。但本研究时间及经费有限，样本量较少且未进行长期随访，故结论存在一定局限性。

通过对多因素分析所得的发生脑出血的独立危险因素建立风险预测评分模型，并从纳入的病例中随机抽取19.6%（30例）例进行验证，结果显示使用基线MRI微出血及白质高信号等因素作为预测变量具有较高的C-index，并与实际发生脑出血的相关性较好，经内部验证的校正曲线也表明列线图模型可有效预测脑出血发生情况，具有较好的临床应用价值。

综上所述，基线MRI微出血及白质高信号改变等危险因素构建的线列图可为使用抗凝药的缺血性脑卒中患者脑出血进行有效预测，具有较好的应用价值。

参 考 文 献

[1] 郑盛邦， 严玉洁， 李俊， 张金玲，郦伦强，方红. 上海市闵行区居民脑梗死复发的危险因素研究. 中国慢性病预防与控制， 2017， 25（8）： 595-598.

[2] Wang Y， Liu M， Pu C. 2014 Chinese guidelines for secondary prevention of ischemic stroke and transient ischemic attack. Int J Stroke， 2017， 12（3）： 302-320.

[3] 中华医学会神经病学分会， 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014. 中华神经科杂志，2015，48（4）： 246-257.

[4] Hodzic E， Begic E， Zuhric S， Nalbantic AD， Begic Z， Masic I. Optimal choice of pharmacological therapy - prevention of stroke and assessment of bleeding risk in patients with atrial fibrillation. Int J Prev Med，2019，10： 85.