丹毒样皮肤转移癌临床和文献分析

王文岭，祝 贺，郝震锋，夏志宽，杨蓉娅

肿瘤转移多发生于肝、肺、脑、骨骼等器官，约有 3%～5%的患者可能发生皮肤转移。皮肤转移癌是恶性肿瘤通过血液循环或淋巴系统、组织间隙扩散或手术种植等途径导致的皮肤转移性肿瘤。皮肤转移癌的临床皮损通常分为结节型、炎症型、盔甲型。其中绝大多数为结节型，表现为无痛性、质地硬韧的皮内或皮下结节，单发、多发甚至成群发生。其他类型，如炎症型、毛细血管扩张型、带状疱疹型、盔甲型等较少见或仅发生特定肿瘤中，如乳腺癌[1]。本文报道2例少见的表现为丹毒样癌的皮肤转移癌。

临床资料

病例1，女，46岁。因左侧乳房皮肤红斑伴瘙痒、疼痛5个月，于2010年6月就诊。5个月前，无明显诱因患者左腋下出现鸡蛋大红斑，迅速向四周扩大，1个月后增大至手掌大小，3个月后延及左背部，伴轻微瘙痒、疼痛。患者发病后无畏寒、发热，食欲、睡眠可，大小便正常。体格检查：左侧腋下可触及4 cm×4 cm大小增大淋巴结，质软，活动可，无压痛，其余浅表淋巴结无增大。皮肤科情况：左侧乳晕皮肤稍增厚，左乳、左胸部、左季肋部大面积暗红色浸润性斑片，境界清楚（图1）。左胸部红斑组织病理示：表皮萎缩变薄，真皮浅层淋巴管扩张，内有大量瘤细胞栓，瘤细胞呈团块状，胞质淡染，部分细胞胞质空泡化，少数细胞核较大、有异形性（图2a，2b）。免疫组化染色示：CK7（+++）、AE1/AE3（+）、CerbB2（+）、乳腺球蛋白（+），D2-40（+）、CD31（+），CK20、SMA、ER、PR、CD34均阴性，Ki67（+）＞30%（图3）。乳腺核磁共振（MRI）检查：左乳腺左上象限可见小结节，不除外恶性变。乳腺钼靶检查：双乳腺增生。全身骨骼核素扫描未见异常。诊断：丹毒样皮肤转移癌（左胸部）。经乳腺科会诊为乳腺癌，后转入乳腺科进行化疗。

病例2，女，61岁。因右耳后、右颈部皮肤红肿1个月，于2019年8月就诊。1个月前，无明显诱因患者右颈部皮肤出现肿胀，轻微疼痛，无瘙痒，未予以治疗，肿胀逐渐加重，并向右耳后延伸，颜色呈鲜红色。曾在当地诊为丹毒，给予静脉滴注青霉素治疗1周，皮损无改善。发病后无畏寒、发热、咽痛、咳嗽及咯痰、牙龈肿痛、鼻塞、流涕、外耳道不适等伴随症状。追问病史，2011年4月胸部CT发现右肺上叶前外段结节状高密度影，2011年6月全麻下行右肺上叶切除术，术后组织病理示：右肺上叶腺癌，侵及脏层胸膜，2组肺下静脉0/1、隆突0/1淋巴结转移。诊断为肺腺癌IIa（T2aN0M0）。术后恢复良好，辅助化疗4周期（脂质体紫杉醇、卡铂）配合辅助放疗。2018年12月复查胸部CT双肺小结节增多、增大，右侧胸腔积液。系统查体：右耳后浅表淋巴结肿大，活动度差。右上肺呼吸音减弱，双肺少量干啰音。皮肤科情况：右耳后、右颈部皮肤肿胀，浸润感明显，境界清楚，淡红色，皮温不高（图4）。皮损组织病理示：表皮大致正常，真皮血管、淋巴管扩张，管腔内可见上皮样细胞团，周围散在淋巴细胞浸润（图5）。免疫组化示：CK7、TTF-1、CK、D2-40、CD31均阳性，CD34血管阳性，CK20阴性（图6）。诊断：丹毒样皮肤转移癌。皮损进展转肿瘤科治疗。

图1 丹毒样皮肤转移癌（例1）患者左侧胸部皮损

图2 丹毒样皮肤转移癌（例1）患者皮损组织病理（HE染色）

图3 丹毒样皮肤转移癌（例1）患者皮损免疫组化病理（En Vision法，DAB显色，×100）

图4 丹毒样皮肤转移癌（例2）患者右耳后、右颈部皮损

图5 丹毒样皮肤转移癌（例2）患者皮损组织病理（HE染色）

图6 丹毒样皮肤转移癌（例2）患者皮肤淋巴管内癌细胞栓免疫组化病理（En Vision法，DAB显色，×200）

讨论

丹毒样癌（carcinoma erysipeloides，CE），国内文献多称为炎症性皮肤转移癌（inflammatary metastic carcinoma）。原发肿瘤最常见为乳腺癌[2]，发生在乳腺又称为炎性乳癌，国内外对此报道较多，而其他恶性肿瘤来源的报道很少，国内文献报道多笼统称为皮肤转移癌炎症型。笔者认为称之为丹毒样癌更形象、生动，且沿用国际通行称谓便于检索。

本文两例患者均表现皮肤潮红色浸润性斑块，临床表现与丹毒类似。组织病理检查发现真皮浅层薄壁脉管中上皮样细胞团，免疫组化染色显示CK7阳性、周围管腔D2-40阳性、CK20阴性；病例2 患者TTF-1阳性。病例1患者被诊断为乳腺癌，病例2患者既往有肺癌病史9年。

以carcinoma erysipeloides为检索词检索Pubmedline，共检索出41篇文献，时间跨度为1986年3月—2019年9月。除4篇为综述外，其余37篇均为个案临床病例报道，其中原发肿瘤为乳腺癌的11篇、肺癌5篇、卵巢癌4篇，咽喉癌、消化道肿瘤和皮肤鳞状细胞癌各2篇，甲状腺癌、食管癌、前列腺癌、尿道肿瘤、淋巴瘤、汗孔癌、大汗腺癌各1篇，不明肿瘤4篇。

在原发肿瘤方面，除乳腺癌较常见外，其他报道的肿瘤包括肺癌[3,4]、卵巢癌[5,6]、食管癌[7]、甲状腺癌、前列腺癌、胰腺癌、咽喉癌、直肠癌、皮肤鳞状细胞癌[8]、汗孔癌、大汗腺癌。乳腺癌的皮肤转移最常见的类型是皮肤结节。Mordenti等[9]统计的164例乳腺癌皮肤转移中，丘疹或结节型占80%，而丹毒样癌仅占3%。而肺癌皮肤转移中，丹毒样癌十分少见。Kwa等[3]报告肺癌皮肤转移导致的丹毒样癌目前仅有8例。方杰等[10]报告2例带状疱疹型肺癌皮肤转移，沙丹等[11]报告3例结节型肺癌皮肤转移，朱有才等[12]报告的16例肺癌皮肤转移中，13例为结节型，3例为皮肤溃疡，未见丹毒样癌报告。

就原发肿瘤组织类型而言，腺癌最为常见[13]，王云等[14]报告27例皮肤转移癌中，源于腺癌的占74.07%。因此笔者推测腺性起源的癌细胞对真皮淋巴管具有亲和性。首先是通过特有的黏附分子粘附于淋巴管内皮细胞，尔后迅速形成细胞团、阻塞淋巴管，从而逃避淋巴细胞等免疫细胞核细胞因子的杀伤筑起了“堡垒”，而间叶性肿瘤细胞可能缺乏这种对淋巴管内皮细胞的粘附、亲和特性，即便也可侵入淋巴管，但不能粘附和驻足，更不会阻塞淋巴管，因此不会形成丹毒样癌。因此，尚未见有恶性黑素瘤、各种软组织肉瘤导致丹毒样癌的报道。

丹毒样癌常表现为炎性红斑，稍隆起、肿胀，外观与丹毒和蜂窝织炎相似，需要与其鉴别。丹毒样癌常有浸润感、质地硬韧，皮温不高，无发热，外周血白细胞计数不高，其需要借助组织病理检查确诊。虽然临床表现为炎症外观，但在组织病理上并无中性粒细胞等炎性细胞浸润，在淋巴管内可以见到瘤细胞团是其特点。由于癌细胞栓阻塞皮肤淋巴管，导致毛细血管充血和淋巴水肿。放疗、手术、化疗等治疗干预也可能改变了肿瘤细胞的微环境，导致肿瘤细胞沿淋巴管播散甚至阻塞淋巴管。

从文献报道看，丹毒样癌原发肿瘤多位于邻近器官，这可能与区域淋巴回流有关。乳腺癌[5,6]、肺癌[3,4]、食管癌[7]多发生在胸部，其次是腹部。甲状腺癌、咽喉癌多发生在颈部，卵巢、直肠、前列腺等发生在腹部,也有导致广泛丹毒样癌的报道[15]。例2患者原发灶在右肺上叶，手术切除了右肺上叶，但复发灶在右肺中叶。右肺上叶淋巴液主要经气管旁通路和静脉间隙通路上行注入右侧颈静脉角，一部分淋巴液回流到隆突下淋巴结后再沿右侧两条通路上行。右肺中叶和下叶的淋巴液则回流到食管旁淋巴结核下肺韧带淋巴结向上注入到隆突下淋巴结，也可直接回流到隆突下淋巴结，然后分布沿右侧和左侧两条通路上行注入右侧及左侧颈静脉角。例2患者出现右颈部和耳后皮肤出现转移，比较少见。朱有才等[12]报道的16例肺癌皮肤转移中，发生在胸背部8例、腹部4例、头面部3例、四肢1例。

肺腺癌转移到皮肤癌细胞往往呈中等分化，有时尚能见到分化较好的腺腔。皮肤转移癌常保留其原发肿瘤的组织病理学特征，但仍需借助免疫组化帮助确定原发肿瘤来源。本文病例免疫组化染色显示，CK7阳性、CK20阴性、TTF-1阳性支持腺癌来源。病例1患者 FFP-15阳性提示乳腺来源，进一步乳腺MRI检查发现左乳腺结节，经乳腺科会诊诊断为乳腺癌，成为怀疑乳腺癌的首发线索。病例2患者具有明确的肺腺癌病史，发现皮肤转移后进行了头颅和胸腹部CT检查，发现除肺部肿瘤复发外，头颅和腹部未见转移，皮损成为转移的首发征象。既往也曾有报道，患者首先发现皮肤转移癌，然后全身正电子发射计算机计算机断层显影（positron emission tomography/computed tomography，PET-CT）发现有肺部肿瘤[4]。

恶性肿瘤发生皮肤转移预示着预后不良，生存期一般不超过1年。肺癌皮肤转移预后更差，中位生存期4个月。治疗效果不佳，系统治疗常有抵抗，局部放疗也仅能缓解疼痛和瘙痒。

总之，对于临床上有肺癌或乳腺癌等腺性恶性肿瘤患者，如皮肤出现炎症样红斑，对抗菌素治疗无效，就要警惕丹毒样癌，及时进行组织病理检查即能明确诊断。丹毒样癌发病的具体机制仍有许多问题需要进一步研究，如：①癌细胞通过何种黏附分子附着和穿越淋巴管。②为何腺癌肿瘤细胞似乎更易侵犯皮肤淋巴管。③癌细胞在淋巴管中如何逃脱淋巴细胞攻击。④癌细胞怎样在皮肤淋巴管中停下了“脚步”，是否还有“下一程”？笔者相信这些问题的研究，对于肿瘤转移的防治具有重要的指导意义。