肝细胞肝癌患者手术前后血清乏氧诱导因子-1α、血管内皮生成因子的变化意义

张国福

【摘要】 目的：分析肝細胞肝癌（HCC）患者手术前后血清乏氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生成因子（VEGF）水平变化对预后评估的价值。方法：回顾性分析2016年10月-2018年10月于本院接受治疗且完成至少6个月随访的HCC患者的临床资料，从中筛选100例作为研究对象，所有患者均接受肝动脉栓塞术（TAE）治疗。根据术后的肿瘤缓解状况将其分为缓解组（n=66）与未缓解组（n=34），对比两组一般资料（性别、年龄、肿瘤直径、Child-Pugh分级）与手术前后的HIF-1α、VEGF水平，分析术后HIF-1α、VEGF水平与肿瘤缓解状况的关系。结果：缓解组性别、年龄、肿瘤直径、Child-Pugh分级与未缓解组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组术后HIF-1α、VEGF水平均升高，且缓解组均低于未缓解组，差异均有统计学意义（P<0.05）;一般线性回归结果显示，术后HIF-1α、VEGF水平均是影响肿瘤缓解状况的相关因素（P<0.05）。结论：血清HIF-1α、VEGF表达可用于HCC患者TAE治疗后的短期预后评估，患者术后HIF-1α、VEGF水平增高，而增幅低的患者肿瘤缓解状况较为理想。

【关键词】 肝细胞肝癌 乏氧诱导因子-1α 血管内皮生长因子

[Abstract] Objective： To analyze the value of the changes of hypoxia-inducible factor-1α （HIF-1α） and vascular endothelial growth factor （VEGF） in prognostic evaluation of patients with hepatocellular carcinoma （HCC） before and after surgery. Method： The clinical data of HCC patients who treated in our hospital from October 2016 to October 2018 and completed at least 6 months of follow-up were retrospectively analyzed. 100 patients were selected as the research subjects， and all patients underwent hepatic artery embolization （TAE） treatment. 100 patients were divided into remission group （n=66） and non-remission group （n=34） according to the postoperative tumor remission status， and the general data （gender， age， tumor diameter， Child-Pugh classification）， HIF-1α and VEGF levels before and after surgery between two groups were compared. The relationship between postoperative HIF-1α， VEGF levels and tumor remission status was analyzed. Result： There were no statistical differences in the gender， age， tumor diameter， Child-Pugh classification between remission group and non-remission group （P>0.05）. After surgery， the levels of HIF-1α and VEGF in two groups increased， and remission group were lower than those of non-remission group （P<0.05）. The general linear regression results showed that postoperative HIF-1α and VEGF levels were related influencing factors of tumor remission status （P<0.05）. Conclusion： The serum HIF-1α and VEGF expression can be used for short-term prognostic evaluation in patients with HCC after TAE treatment. The postoperative HIF-1α and VEGF levels of patients increase， while the tumor remission status of patients with low growth rate is more ideal.

[Key words] Hepatocellular carcinoma Hypoxia-inducible factor-1α Vascular endothelial growth factor

First-authors address： Jiamusi Infectious Disease Hospital， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.27.016

肝细胞肝癌（HCC）属于原发性肝癌，主要由乙肝、丙肝病毒感染引发，具有较高病死率。目前，肝动脉栓塞术（TAE）是治疗HCC的常用手段，能阻断肿瘤血供，促使肿瘤坏死，诸多报告证实其疗效确切[1-3]。目前，临床上尚缺少评估TAE后患者预后的血清指标。乏氧诱导因子-1α（HIF-1α）是能影响肿瘤基因转录的氧平衡调节因子，血管内皮生成因子（VEGF）则具有促进血管形成的作用。本研究着重观察HIF-1α、VEGF在TAE后的变化状况，分析术后两者表达在预后评估中的应用价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年10月-2018年10月于本院接受治疗且完成至少6个月随访的HCC患者的临床资料，从中筛选100例作为研究对象。纳入标准：参考《北方肝癌治疗专家委员会肝细胞癌诊疗共识》中相关标准确诊[4];接受TAE治疗;临床资料、影像学资料、随访资料完整。排除标准：伴有中重度腹水;预计生存期<1年。100例患者中，男53例，女47例;年龄40～70岁，平均（54.94±10.62）岁;肿瘤直径2.8～9.5 cm，平均（6.09±2.03）cm;Child-Pugh分级[5]：A级30例，B级61例，C级9例。该研究已经伦理学委员会批准。

1.2 方法 采用TAE治疗，具体操作：指导患者维持仰卧，于右腹股沟股动脉行局部麻醉，导管置于腹腔干中。采用Seldinger技术行右股动脉穿刺，选择肿瘤供血动脉，经导管注入注射用奥沙利铂（生产厂家：Sanofi-Aventis France，批准文号：国药准字J20150117）100～200 mg+氟尿嘧啶注射液（生产厂家：广东岭南制药，批准文号：国药准字H20183471）1.0 g;将注射用表柔比星（生产厂家：杭州瀚晖制药，批准文号：国药准字H20030260）10～30 mg与碘油（生产厂家：江苏恒瑞医药，批准文号：国药准字H20163348）10～20 mL制成乳化液，依据肿瘤大小注入乳化液10～20 mL;经导管置入直径0.56 mm的明胶海绵以阻断肿瘤血管。

1.3 观察指标与评定标准 （1）分别于术前1 d与术后次日，清晨采集患者的空腹静脉血3 mL，以3 000 r/min离心处理，分离出血清，采用酶联免疫吸附法检测乏氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生成因子（VEGF）水平。（2）术后第6个月月末进行1次随访调查，参考《临床诊疗指南-肿瘤分册》[6]中相关标准评价肿瘤缓解状况，完全缓解（CR）：肿瘤消失或縮小程度>90%;部分缓解（PR）：肿瘤缩小程度50%～90%;稳定（SD）：肿瘤缩小程度25%～<50%;进展（PD）：肿瘤增大或产生新病灶。将CR、PR患者纳入缓解组，SD、PD患者纳入未缓解组。对比两组一般资料（性别、年龄、肿瘤直径、Child-Pugh分级）与手术前后的HIF-1α、VEGF水平。Child-Pugh分级评价表包括肝性脑病、生化指标、腹水、白蛋白、总胆红素与凝血酶原时间延长6个项目，满分18分，A级（≤6分）：手术危险性低，1～2年生存率85%～100%;B级（7～9分）：手术危险性中等，1～2年生存率60%～80%;C级（≥10分）：手术危险性高，1～2年生存率35%～45%。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内采用配对样本t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，等级资料采用秩和检验;采用一般线性回归分析术后HIF-1α、VEGF水平与肿瘤缓解状况的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料对比 随访发现，CR 17例，PR 49例，SD 29例，PD 5例。缓解组性别、年龄、肿瘤直径、Child-Pugh分级与未缓解组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组手术前后HIF-1α、VEGF水平对比 两组术前HIF-1α、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组术后HIF-1α、VEGF水平均升高，且缓解组均低于未缓解低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 一般线性回归分析 将术后肿瘤缓解状况作为自变量，缓解赋值为“0”，未缓解赋值为“1”，将HIF-1α、VEGF水平作为因变量，得到线性回归方程：Y=304.962-1.721X1+1.413X2。结果显示，术后HIF-1α、VEGF水平均是影响肿瘤缓解状况的相关因素（P<0.05），见表3。

3 讨论

HCC是一类病死率较高的恶性肿瘤。目前，临床上主要采用TAE治疗HCC，其原理在于阻断滋养实体肿瘤的动脉，使得肿瘤发生缺血缺氧性坏死。

TAE治疗中，栓塞不完全、肿瘤供血动脉分布复杂及多侧支循环等因素会导致对肿瘤血供的阻断不完全，病灶仅发生局部的缺血缺氧，最终造成肿瘤坏死不彻底，影响手术疗效[7-9]。HIF-1α是肿瘤在缺氧环境下的重要转录因子，对维持肿瘤细胞增殖与代谢、肿瘤血管形成、肿瘤组织侵袭性等具有重要意义[10-12]。VEGF是一类促血管内皮细胞生长因子，可提升血管通透性、促进血管内皮细胞的迁移与增殖，起到促血管形成的作用[13-15]。相关研究显示，HIF-1α可调控VEGF的表达，共同参与肿瘤血管生成[16-18]。目前，临床上尚缺少评估TAE后患者预后的血清指标，故本研究着重分析TAE后患者血清HIF-1α、VEGF表达的变化，分析术后两者水平与预后状况的关系，结果显示：两组术后HIF-1α、VEGF水平均升高，且缓解组均低于未缓解组（P<0.05）;一般线性回归结果显示，术后HIF-1α、VEGF水平均是影响肿瘤缓解状况的相关因素（P<0.05）。提示TAE会导致短时间内HIF-1α、VEGF水平显著增高，而增高幅度低的患者，其短期预后较好。分析其中原因可能如下：缺血缺氧会促进肿瘤细胞的凋亡，但不完全的血供阻断及肿瘤细胞本身的生物学特征，会使得部分肿瘤组织依然存活于缺氧环境中，而HIF-1α作为肿瘤的重要转录因子在缺氧环境的刺激下开始大量生成，并诱导VEGF的生成，两者共同促进新生血管的产生，使得残存肿瘤细胞开始增殖并更具侵袭性。因此，术后HIF-1α、VEGF愈高，患者预后愈差。戴峰等[19]的研究报告指出，TAE后HIF-1α、VEGF的高表达提示手术疗效较差。彭建国等[20]的研究报告显示，TAE后HIF-1α、VEGF水平与患者预后具有显著相关性。上述研究的结果与本研究相似。此外，本研究属于回顾性分析，具有一定局限性，HIF-1α、VEGF表达与HCC患者预后的关系仍有待在未来展开大样本的前瞻性研究加以验证。

综上所述，血清HIF-1α、VEGF表达可用于HCC患者TAE治疗后的短期预后评估，患者术后HIF-1α、VEGF水平增高，而增幅低的患者肿瘤缓解状况较为理想。

参考文献

[1]刘光华，夏芳，欧阳强.肝动脉化疗栓塞对肝细胞癌切除术后预防复发的研究[J].介入放射学杂志，2015，24（2）：125-129.

[2]周学士，任雷，彭蕾，等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝细胞癌疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2015，18（1）：59-62.

[3]王立静，苗同国，宁更献，等.肝动脉化疗栓塞术对原发性肝癌患者T淋巴细胞亚群的影响[J].介入放射学杂志，2015，24（2）：165-168.

[4]中国抗癌协会肝癌专业委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组，中国抗癌协会病理专业委员会，等.原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015年版）[J].中华肝胆外科杂志，2015，21（3）：145-151.

[5]周元，陈橼，尹必辉，等.吲哚菁绿试验联合Child-Pugh分级评估老年肝细胞癌患者围术期肝功能储备的价值[J].中国临床医学，2018，25（3）：400-404.

[6]中华医学会.临床诊疗指南-肿瘤分册[M].北京：人民卫生出版社，2005：183-204.

[7]郭斌，吴增城，张宪光，等.肝动脉栓塞化疗治疗肝癌的应用进展[J].中华肝胆外科杂志，2016，22（2）：137-141.

[8]武中林，吴勇超，杨光，等.影响肝转移瘤介入治疗效果因素分析[J].河北医科大学学报，2015，36（3）：304.

[9]余梁，呂维富.经肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌的预后因素分析[J].中国介入影像与治疗学，2015，12（1）：14-17.

[10]王时光，单远洲，周联明，等.缺氧微环境下HIF-1α对胰腺癌细胞上皮间质转化及侵袭迁移的影响[J].现代肿瘤医学，2016，24（11）：1704-1709.

[11]杨大江，郝晓鸣，江波，等.TSCC中Id-1，HIF-1α的表达意义及与血管生成的关系[J].临床口腔医学杂志，2015，31（1）：14-17，18.

[12]黄平，黄冬冬，裴新伟，等.缺氧诱导因子1α在促卵泡激素促进卵巢癌SKOV3细胞增殖与侵袭中的作用[J].河北医科大学学报，2016，37（4）：450-453.

[13]高静，李晓岚，王敏哲，等.血管内皮生长因子、基质细胞衍生因子-1基因对人微血管内皮细胞增殖、迁移、凋亡的影响[J].安徽医药，2019，23（9）：1784-1789.

[14]耿晓霞，林健梅，杨兴祥，等.HBV感染型与非HBV感染型肝细胞癌VEGF与CD34的表达及其与肿瘤血管生成关系的研究[J].肿瘤预防与治疗，2015，28（2）：57-62.

[15]查翔远，翟群超，吴建成，等.肝细胞癌组织中IL-18BPc和VEGF的表达及与肿瘤血管形成的关系[J].安徽医药，2016，20（1）：82-85.

[16]牛海艳，郑艺菲，蓝永洪，等.乳腺癌中HIF-1α与Ki-67、Caspase-3和VEGF表达的意义[J].临床与实验病理学杂志，2015，31（7）：804-806.

[17]刘烨，高志海，安燚.结肠癌组织中转化生长因子-β1和缺氧诱导因子-1α及血管内皮生长因子的表达及临床意义[J].中国慢性病预防与控制，2019，27（5）：352-355.

[18]石国一，刘玉玲，王敏.VEGF、HIF-1α、COX-2在非小细胞肺癌中的表达及意义[J].河北医科大学学报，2016，37（3）：256-259.

[19]戴峰，张秀明，陈骏，等.肝细胞肝癌TAE前后血清HIF-1α、VEGF表达与疗效的相关性研究[J].东南大学学报（医学版），2016，35（4）：537-540.

[20]彭建国，郑操.缺氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子在肝动脉栓塞化学治疗后肝癌患者预后评估中的价值[J].新乡医学院学报，2016，33（7）：597-599.

（收稿日期：2020-03-09） （本文编辑：程旭然）