大多数人都不知道，人类基因组正在衰败

文｜把科学带回家

过去的致命疾病在现代社会不再致死，人类因此摆脱了自然选择，但也可能会为此付出代价。早在70年前，科学家就注意到，人类基因组正在不断累积有害基因突变，以人类的低生育率要如何破解这个难题？许多科学家为人类的未来感到忧虑。

你可能也注意到了，现在患有近视眼、过敏、糖尿病、肥胖症等疾病的人似乎越来越多。这些病，很可能是人类逃离了自然选择后，患上的现代病。而许多人并不知道的是，这些疾病是人类基因组正在缓慢衰败、累积有害突变的征兆。

随着大量科学证据的出现，这个现象被命名为“突变载量递增”。

这到底是怎么回事呢？事情要从人类进入文明社会后DNA发生的变化说起。

DNA是我们的合成蓝图，它们一半复制自我们母亲的基因，另一半来自我们的父亲。但在基因复制的过程中，DNA会出错，这就是基因突变。

我们出生时，平均每个人会拥有100个父母所没有的新突变。虽然不是所有的基因突变都有害，但要是在史前，携带多种有害突变的孩子恐怕无法活到生育的年纪，甚至都无法养活自己，他们的基因由此被自然选择淘汰，无法进入人类基因池。

从这个意义上来说，我们的祖先都是非常优秀的，他们经历了残酷的自然选择，给我们留下的遗产——DNA都是经过千锤百炼的。

但是，随着农业和工业革命的到来，现代人的生存环境相比人类祖先，已经变得越来越友好，许多致死疾病不再致命，自然选择的作用开始减弱。比如，20世纪初的时候，携带I型糖尿病（一种高度可遗传的糖尿病）风险基因的人一般会很早死去，服从自然的选择。但是现在，患病者可以终身使用胰岛素，过上正常的生活，生儿育女，把这一有害突变遗传下去。

不少突变导致的疾病在现代社会里能得到更好的治疗，过去的致命疾病现在成了慢性病，可以靠药物控制，因此，相关的突变基因也不会从基因池中被剔除。

实际上，科学家们通过对小鼠、蠕虫和其他许多动物的实验发现，在没有自然选择的情况下，实验室动物的基因突变发生率会不断增长，整个种群会因此变弱，适合度（生物个体或群体适应环境的程度）降低。

换言之，随着文明的发展，人类基因池逐渐成为有害突变的避难所。

自然选择下线

最开始发现人类基因组在不断累积突变现象的是美国遗传学家，因为发现X射线诱导突变而获得诺贝尔生理学和医学奖的赫尔曼·约瑟夫·穆勒。

70年前，穆勒在研究中发现，有害突变会不断产生：平均每个新生儿会带着50～100个新的突变出生；而在这之前，我们已经从父母和祖先那里继承了很多累积的有害突变；再纵观人的一生，每次细胞分裂，我们都会收获3个突变。穆勒担心，不再受到自然选择的诸多限制，甚至开始操纵自然的人类将为此买单，承受由于缺乏自然选择而导致的恶果。

即使是从当时的社会背景来看，穆勒的担心也并不多余。20世纪50年代，美国在大量测试核武器，辐射尘埃在大气中四处散播。发现X射线诱导突变的穆勒不可能对此视而不见，他担心核武器试验会把人类逼上灭绝的道路。

雪上加霜的是，穆勒还发现人类基因组里有很多基因连锁群，相当于捆绑销售（遗传），这是一群无法拆开遗传的基因。有害基因如果影响了这些基因连锁群，会产生连锁遗传。这就是著名的“穆勒的棘轮”——基因连锁群只会累积越来越多的有害突变，而无法得到修正，就像无法反转的齿轮一样。

意识到这一点以后，在1950年的《我们的突变负荷》一文中，穆勒指出，如果突变率太高，人类基因组会不可避免地恶化，最终导致人类灭亡。

“很难解释人类是如何幸存的”

那么，人类的突变率究竟有多大呢？在穆勒看来，突变率高于0.5就危险了。也就是说，每代人中每个个体的突变不超过0.5个，才能保证人类不灭绝。

学遗传学的人都知道，人类基因组累积了越来越多的有害突变，突变载量太大。现在科学家们的共识是，人类突变的速率是每代人的每个个体平均贡献了100个突变。

——约翰·桑福德 康奈尔大学遗传学教授

很难解释人类是怎么幸存下来的，因为人类的突变率如此之高，而繁殖率又如此之低，这对一个物种来说是很矛盾的。人类，以及人类近亲的有害突变率如此之高，以至于这些物种的存活很成问题。

——埃尔·沃克 萨塞克斯大学生物学家凯特利 爱丁堡大学生物学家

来自康奈尔大学的遗传学教授约翰·桑福德研究突变载量已经18年了，在他的演讲中我们看到，人类的个体突变量已经超出目前认为的安全值太多。关于这一点，我们来看一些具体的研究。

1997年，生物学的另一位专家，威斯康星大学麦迪逊分校的遗传学家詹姆斯·克劳指出，在过去的几百年里，有害突变一直在不断累积。克劳估计，有害突变在每代人中导致的繁殖能力下降率大概是1%～2%。

无独有偶，1996年，一些得克萨斯大学医学分校的研究者在对人类线粒体基因组（线粒体中也有DNA，和细胞核中的DNA不同）测序后，也发现大量累积的突变。在这篇被引用了260多次的论文中，他们发问：“我们要密切关注这个问题，那就是带有这么高突变载量的系统要如何演化下去。”更糟糕的是，对于人类来说，几乎所有的非中性突变都是有害突变。

作为证据，1999年，英国萨塞克斯大学和爱丁堡大学的两位生物学家在发表于《自然》杂志上的一篇论文中提到：他们发现人类的基因突变率非常高，而且其中只有少部分是有益突变，大部分是有害的。这项研究目前被引用了超过400次。具体来说，这两位生物学家对41 471个编码蛋白质的基因碱基进行了研究，发现从600万年前，也就是人类和黑猩猩分化后，人类累积了143个突变，其中88个是有害突变。

在美国，自闭症、男性不育、哮喘、免疫系统紊乱、糖尿病等疾病的增长率远远超过了预期。

现在有大量的医疗技术可以减轻有害基因引起的病痛，导致自然选择对有害突变松绑。每代人的生理和心智机能衰退1%，这些效应下可以预见的长期结果就是，人类的基因组衰退。

——迈克尔·林奇 亚利桑那州立大学的生物学家

人类基因组衰落的症状

人类基因组的衰变已经有了具体的症状。

2017年，发表在《美国国家科学院院刊》上的另一项研究发现，在过去的80年里，爱学习的基因衰落了。

研究者对近13万名出生在1910～1990年间的冰岛人进行了基因测序，并计算了62万个和受教育时长有关的多基因风险评分。他们发现，那些携带和更长受教育时间相关基因的人，生的孩子更少。也就是说，高学历基因在整个冰岛基因池中的百分比正变得越来越低。而即使是那些携带了“爱学习”基因，但事实上没有接受很长时间教育的人，生的孩子也更少。

这项研究的主要作者表示：“人类是因为大脑才和其他物种不一样，而教育是训练大脑的重要途径。但是和受教育年限有关的基因却在基因池里变得越来越少。”

这不仅仅是冰岛一个国家的问题。早在2016年，哈佛大学的经济学家乔纳森发表于《美国国家科学院院刊》的研究也指出，美国人的“爱学习”基因也在人群基因池中缓慢地消失。

其实早在2010年，亚利桑那州立大学的生物学家迈克尔·林奇发表在《美国国家科学院院刊》上的论文里就整理了人类基因组衰退的显性证据。他估计，如果没有自然选择，人类的适合度将每一代下降1%～3%，人类会经历生理、神经和外观上的显著失调，高度工业化的社会里，民众的生理、形态、神经活动水平每过200～300年就会发生巨大的变化。

为什么大自然要针对人类？

有些人看到这里可能会很吃惊，大自然为什么要这样为难智人？其实，这不是大自然故意针对智人，而是针对所有无法快速繁殖的生物。

所有无法快速繁殖的物种在演化时都会面临一大难题——霍尔丹的两难处境(Haldane，s dilemma，亦即“自然选择的成本”)。早在DNA测序技术发明前，生物学家们就意识到了这个问题。

1957年，英国演化生物学家霍尔丹思考了这样一个问题：一个物种要花多少代价，才能消除基因池中的不良突变？

以人工选育动物为例，如果一个养殖场经过少量的几代培育，消灭带有不良基因的个体，筛选繁殖出一批最优秀的动物，养殖场的收益就能因此最大化。那么养殖场到底要繁育多少，淘汰多少，才能实现这一目标呢？

一拨儿计算后，霍尔丹发现了一个令他十分困惑的矛盾：如果养的是牛，一半母牛都不能淘汰，因为牛的个体繁殖率不够高，若淘汰太多母牛，会导致种群数量不够延续后代，就更加没法人工培育优良品种了。

霍尔丹还发现，这个矛盾在自然界也适用。简单来说，如果环境发生突变，生物会通过让不适应环境的个体死亡的方式淘汰不利基因以适应环境，结果它们反而会因此灭绝。换言之，无法快速繁殖的生物（如人类和牛）会因为无法快速演化而灭绝。这就是霍尔丹的两难处境吊诡的地方。霍尔丹认为，这个两难处境是生物学的本质，应当成为生物学研究的重心。

霍尔丹的两难处境后来引起了另一位著名的生物学家木村资生的兴趣。

1968年，他通过自己的计算，得到了更惊人的结论：如果要在保持种群数量的同时把有害突变替代，每个人都要生327万个孩子才行。因为觉得这个数字过于离奇，他提出了著名的中性演化理论（在分子水平上，自然选择是中性的，大部分突变并不会被自然选择淘汰掉）。

乐观派

当然，虽然大部分科学家承认人类基因组突变量累积的事实，但是一些人对这个现象的后果却比较乐观。他们的主要观点大概是三类：

第一类观点是，人类基因组里的大部分是垃圾DNA，它们不编码蛋白，即使突变了，也不影响整体的功能。

但是也有学者对此进行了驳斥。美国国家人类基因组研究所的公共联合研究项目“DNA元件百科全书计划”指出，人类基因组的80%都具有功能。2003年，上文提到的两位生物学家指出，大多数突变都是有害突变，这是演化遗传学上受到广泛承认的原理，拥有分子遗传学数据的证据基础。

第二类是“突变计数”理论，它认为累积太多有害突变的个体会遭受惩罚。也就是说，大自然会给个体一个突变指标，如果超过这个指标，就会被自然选择淘汰，要么活不到性成熟，要么无法找到配偶或者无法繁育后代，总之无须担心。

第三类“协同上位”理论则认为，有害突变会互相放大，导致有很多有害突变的个体被早早淘汰掉，所以最终能留下来的人应该没有很多有害突变。

上面两类观点比较近似，都认为总有一天有害基因会被淘汰掉。如果这类假说是真的，那么人类是否总有一天会看到，许多人在病痛中早死，而另一些人则孤独地活着的怪现象。

总之，老师每年都说“你们是我带过的最差的一届”，原来，这可能是真的。