沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床研究

王四坤，张 臻，王春明，周 密，程丽丹，彭 慧，孙玉真，胡晓军

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一类以心室扩大和收缩功能降低为特征的心肌病，是心力衰竭第3位的原因，5年病死率为15%～50%[1]，给社会及家庭带来沉重负担。扩张型心肌病病因未明，缺乏特异疗法，即使优化心力衰竭“金三角”治疗，扩张型心肌病病人仍会进展至终末期心力衰竭，因此，进一步探索更为有效的治疗方法尤为重要。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，是心力衰竭治疗里程碑式的新药。中医学认为，心气虚是慢性心力衰竭主要病机，芪苈强心胶囊具有益气温阳、利水消肿、活血通络之功效[2]。本研究观察沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年10月—2019年1月湖北省中西医结合医院心内科收治的扩张型心肌病心力衰竭病人86例，美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。扩张型心肌病诊断符合2018年《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》中的诊断标准。根据随机数字表法分为对照组(41例)与观察组(45例)，两组病人在年龄、性别、NYHA心功能分级等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。本研究经我院伦理委员会审批通过，所有病人均签署知情同意书。

表1 两组基础资料比较

1.2 排除标准 引起心力衰竭的其他疾病，如：缺血性心肌病、心动过速性心肌病、心包疾病等；严重肝肾功能不全；恶性肿瘤；肾动脉狭窄；妊娠及哺乳期女性；自身免疫性疾病；对研究药物过敏者。

1.3 方法 所有病人根据最新心力衰竭指南使用β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂。对照组口服沙库巴曲缬沙坦钠片(诺华制药公司生产，批号：TN936)初始剂量每次50 mg，每日2次，若能耐受，2周后调整为每次100 mg，每日2次。观察组在对照组基础上加用芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司生产，国药准字Z20040141)，每次4粒，每日3次。两组均治疗8周。

1.4 观察指标 观察两组治疗前后6 min步行试验(6MWT)、左室射血分数(LVEF)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)及明尼苏达生活质量评分(MLHFQ)变化。

1.5 疗效评定标准 参照《2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南》疗效标准制定，显效：心力衰竭症状明显或完全缓解，心功能改善2级以上；有效：病人症状和体征有所减轻，心功能改善1级；无效：病人心功能改善<1级或症状、体征无改善或加重。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 对照组、观察组治疗总有效率分别为87.8%、95.6%，观察组临床疗效优于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.2 两组NT-proBNP及MLHFQ评分及6MWT比较 两组治疗前NT-proBNP水平、MLHFQ评分、6MWT比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NT-proBNP水平、MLHFQ评分较治疗前降低，6MWT较治疗前增加，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后NT-proBNP水平、MLHFQ评分明显低于对照组，6MWT大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组NT-proBNP、MLHFQ评分、6MWT比较(±s)

2.3 两组LVEF、LVESD、LVEDD比较 两组治疗前LVEF、LVESD、LVEDD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组LVEF高于治疗前，LVESD、LVEDD低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后LVEF高于对照组，LVESD、LVEDD低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组LVEF、LVESD、LVEDD比较(±s)

2.4 不良反应 治疗期间，对照组发生头晕1例，恶心1例；观察组发生心悸1例，无症状性低血压1例(减量沙库巴曲缬沙坦而未停药)，干咳1例。两组病人均为未发生严重不良反应，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

扩张型心肌病防治宗旨是阻止基础病因介导心肌损害，有效控制心力衰竭和心律失常，预防猝死和栓塞，提高病人生活质量及生存率[3]。目前，药物治疗仍然为扩张型心肌病的主要治疗手段，然而以神经内分泌拮抗为主的综合治疗方式，临床疗效仍不尽如人意。2014年我国一项研究报道显示，767例扩张型心肌病病人随访52个月病死率达42.24%[4]。近年来，中西医结合治疗扩张型心肌病心力衰竭越来越受到我国学者重视[5]。杨英珍等[6]将320例扩张型心肌病病人随机分为对照组及治疗组，治疗组利用中西医结合方式治疗，随访1年后，治疗组死亡率明显低于对照组。本研究采用沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病心力衰竭，结果显示治疗后病人症状明显改善，NT-proBNP及MLHFQ评分明显降低，LVEF明显升高。

沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，其化学结构包含脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲及血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，一方面可抑制肾素-血管紧张素系统，另一方面可抑制脑啡肽酶，减少利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素等内源性血管活性肽的降解，两者具有协同作用，共同发挥心血管保护作用[7]。PARADIGM-HF研究显示：与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦进一步使射血分数降低的心力衰竭(HfrEF)病人全因死亡风险降低16%，心力衰竭死亡风险降低21%[8]。

慢性心力衰竭属于中医学“水肿”“心衰病”范畴，其病机主要是本虚标实，以阳虚、气虚、阴虚为主，血瘀、水停为标，故临床上益气温阳、活血利水法为慢性心力衰竭的治疗大法[9-10]。芪苈强心胶囊药物组成主要有黄芪、葶苈子、丹参、附子、红花、人参、泽泻、玉竹、香加皮、桂枝和陈皮。该方以益气温阳为强心活络之本，辅以活血通络，兼以利尿消肿。方中黄芪、人参和附子有益气温阳之效，丹参和红花活血化瘀，葶苈子和泽泻利水消肿，玉竹可养阴，香加皮能强心。临床药理研究显示，芪苈强心胶囊可增强心肌收缩力、改善肾血流量，从而增加心排血量，有效缓解心力衰竭症状，同时还能改善心肌重构[11-13]。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病心力衰竭能更好改善临床症状。治疗后观察组MLHFQ评分明显低于对照组(P<0.05)，6MWT大于对照组(P<0.05)，提示沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病心力衰竭，有助于改善病人运动耐量，提高病人日常生活质量。NT-proBNP作为心力衰竭评估最有效的指标，用于心力衰竭诊断和预后评估[14-15]。本研究结果显示，观察组治疗后NT-proBNP水平低于对照组，LVEF高于对照组(P<0.05)，提示沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗，可降低病人NT-proBNP，提高LVEF，从而有效改善心力衰竭症状，增强病人心肌收缩功能。观察组治疗后LVESD、LVEDD低于对照组(P<0.05)，提示沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病心力衰竭，在改善心功能的同时可逆转心肌重构。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗的安全性较好。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病心力衰竭，可有效缓解病人症状，改善心功能，提高病人运动耐量及日常生活质量，逆转病人心肌重构，且无严重不良反应。但限于本研究样本量较小，观察时间短，所得结论及远期预后有待于更大规模、更长随访时间的临床研究进一步证实。