重复经颅磁刺激治疗卒中后认知障碍的研究进展

尹明宇，胡昔权

卒中已成为我国首位致残/致死性疾病[1]，卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中后常见并发症，不仅增加患者的病死率，还严重影响患者康复进程及生活质量，给患者、家庭和社会均带来沉重负担[2]。目前其治疗方法虽多，但疗效尚无定论。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种新型非侵入性神经电生理技术，已在治疗精神类疾病、帕金森病、卒中后运动障碍等方面取得了较好的疗效[3]。近年来，国内外许多研究证明，rTMS对卒中后认知功能改善也有促进作用，其治疗效果及作用机制逐渐成为研究热点。《中国脑卒中后认知障碍康复专家共识》对其干预效果进行了证据评估及等级推荐，推荐采用rTMS作为辅助方法改善PSCI患者患侧忽略（Ⅱ级证据，C级推荐）、记忆功能（Ⅱ级证据，C级推荐）和执行功能障碍（Ⅲ级证据，C级推荐）[4]。

1 卒中后认知障碍概述

PSCI是指在卒中后6个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，包括从卒中后非痴呆型认知障碍（post-stroke cognitive impairment no dementia，PSCIND）至卒中后痴呆（post-stroke dementia，PSD）的不同程度的认知障碍，是血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的一种亚型[5]。PSCI的诊断必须依据认知功能测验，且至少评估执行功能/注意力、记忆、语言能力及视空间能力4个认知域，诊断PSCIND必须根据基于基线的认知功能减退的假设以及至少1个认知域受损，日常生活活动能力可正常或者轻度受损，而诊断PSD也必须根据基于基线的认知功能减退的假设以及≥1个认知域受损，且严重程度影响患者日常生活[5]。Sachdev等[6]研究发现PSCI最常累及额叶，主要影响患者执行功能、工作记忆能力；Jokinen等[7]发现卒中后约83%患者至少存在1个认知域受损，50%的患者存在≥3个认知域受损，其中执行功能、记忆和视空间能力的受损最为常见。

早期研究认为，PSCI的发生和严重程度主要依赖于病灶体积，随后又有研究指出，病灶体积不是影响认知障碍的主要原因，关键部位的损伤是影响PSCI的主要因素，如与认知功能相关联的特定结构，包括Papez回路、纹状体环路、前额叶皮质、内侧颞叶等[8-9]。此外，研究发现，PSCI常伴有脑白质病变及脑微出血，脑白质病变可作为预测认知下降程度的指标[10]。近年来，随着功能影像学技术的不断发展，研究发现卒中后认知功能受损不仅局限于病灶本身，还与病灶远隔部位乃至整体神经网络改变有关，如默认网络、中央执行网络、突显网络等[11-13]。动物实验研究显示，脑血流状况不佳、神经营养因子、神经递质改变、淀粉样蛋白异常沉积、氧化应激、炎症及凋亡均可能参与PSCI的病理生理过程[14-18]。

目前临床治疗PSCI主要采取综合干预，即对已知危险因素的干预和预防、药物治疗及康复治疗。控制卒中危险因素，减少卒中发生，延缓卒中进展是预防PSCI的根本方式[19]。药物治疗的目的主要是延缓疾病进展、改善核心症状（认知障碍）及伴随的神经精神症状（如抑郁、焦虑等）[20]。康复治疗主要包括作业治疗中的认知训练及计算机辅助认知训练（computer-assisted cognitive rehabilitation/recovery，CACR），但上述治疗仍存在治疗时程长、费用昂贵、患者配合度较差及疗效不理想等问题。近年来，随着rTMS作为一种无创且无须患者主动配合的新型神经电生理技术在多种神经疾病的治疗上取得了肯定的疗效，越来越多研究者尝试使用不同rTMS方案用于改善PSCI，并取得了一定的效果。

2 重复经颅磁刺激的基本原理

TMS是1985年由Barker等首创的一种利用脉冲磁场作用于大脑皮质，产生感应电流改变皮质神经细胞动作电位，从而影响脑内代谢和神经电活动的生物刺激技术[21]。rTMS是TMS中的一种模式，是指将磁信号以重复的形式加在皮质上，通过产生兴奋性突触后电位总和，使神经元的兴奋性发生长期改变的新的神经电生理技术[22]。不同频率的rTMS对皮质的调节作用不同，高频rTMS（＞1 Hz）常表现为兴奋作用，低频rTMS（≤1 Hz）常表现为抑制作用，随着rTMS刺激串时程的改变，其兴奋或抑制作用也许会发生逆转[23]。因此，rTMS的最终效果是由刺激频率、刺激强度、刺激串时程、刺激脉冲数、刺激部位等因素共同决定。这种重复、规律、连续的rTMS刺激产生的作用效应不仅发生在刺激局部，还能够影响与其相邻的脑区甚至远隔脑区。除深部刺激线圈（如H形线圈、双锥线圈），常规刺激线圈（如8字形线圈、圆形线圈）只能作用到浅层皮质，但通过皮质与皮质下区域的连接能够进一步调节皮质下区域的兴奋性，还能够通过皮质和深部核团的联系，影响神经递质、脑血流量、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、大脑共振频率等，通过多种可能机制调控神经功能[3，22]。此外，rTMS具备累积效应，即其产生的作用效果能够维持至刺激结束后一段时间，主要与其调节突触可塑性有关。神经元之间信息的传递、处理、储存及提取都依赖于突触，突触的形态和传递效能的变化称之为突触可塑性，其中最主要的表现形式为长时程增强/长时程抑制，即突触连续高频/低频活动而产生的延续数小时甚至数日以上的突触强度增加/抑制，最终影响神经元的形态和功能[21]。

3 重复经颅磁刺激对卒中后认知障碍的治疗作用

3.1 执行功能 执行功能是大脑最高级的认知功能，能控制、整合、组织和维持其他认知能力，以实现特定目标的高级认知过程，包括工作记忆、抑制性控制、定势转换及流畅性四大要素[24]。卒中后执行功能障碍发生率较高，急性期发生率为18.5%～75.0%[25]，慢性期为30.7%～66.0%[26]，严重影响患者康复训练及日常生活。

研究发现背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是执行控制网络的重要区域[27]，Rektorova等[28]对7例轻度执行功能障碍的脑血管病患者，予左侧DLPFC高频10 Hz，100%静息运动阈值（resting motor threshold，RMT）rTMS刺激后，发现患者Stroop测试、韦氏成人智力量表中数字符号分测试结果均有改善，提示高频rTMS刺激左侧DLPFC可改善患者执行功能。刘远文等[29]对卒中后36例执行功能障碍患者（试验组18例，对照组18例）予10 Hz，90%RMT的rTMS刺激，刺激部位为左侧DLPFC，共治疗4周，并于治疗前后采用MMSE、威斯康星卡片分类测验、数字符号测验和数字广度测验对两组患者进行评定，结果显示，治疗后试验组MMSE、数字符号测验、数字广度测验及威斯康星卡片分类测验完成正确数、持续错误数及完成分类数较治疗前均有改善，且改善程度优于对照组。尹明宇等[30]对PSCI患者予左侧前额叶背外侧区10 Hz的rTMS刺激，共治疗4周，于治疗2周及4周后采用维多利亚版Stroop测试进行执行功能检测，评估结果表明rTMS在刺激2周及4周后可有效改善PSCI患者的执行功能，且刺激4周较刺激2周的效果更显著。周婷等[31]结合磁共振波谱技术观察rTMS对60例卒中后执行功能障碍患者的影响，研究发现1 Hz、80%RMT的rTMS刺激作用于健侧额叶，可提高患者洛文斯顿作业疗法认知评定量表及额叶功能评定量表评分，磁共振波谱测定结果显示N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/肌酸（creatine，Cr）、胆碱复合物（choline，Cho）/Cr较治疗前明显提高，提示rTMS可通过影响脑内认知功能相关神经代谢改善卒中患者执行功能。然而，也有研究未能得出肯定的疗效，Kim等[32]对PSCI患者分别行高频、低频rTMS刺激2周，采用伦敦塔测试评估执行功能，采用贝克抑郁量表评估情绪状态，结果显示rTMS对执行功能无明显改善作用，仅高频rTMS刺激能够改善患者的抑郁情绪。

rTMS用于治疗卒中后执行功能障碍尚处于探索阶段，仍需多中心、大样本量的随机对照试验明确其治疗效果，并对其治疗方案及作用机制进行深入研究。

3.2 记忆功能 目前，较多研究显示，高频与低频rTMS均可能有助于缺血性卒中后记忆功能的恢复。何予工等[33]将32例缺血性卒中后非痴呆型血管性认知功能障碍患者随机分组为rTMS组和对照组，2组患者均予常规药物治疗、常规康复训练和认知功能训练，rTMS组在此基础上予DLPFC频率为10 Hz，强度为80%～120%RMT，持续时间为4周的rTMS刺激，结果发现rTMS组MoCA评分及MoCA量表中延迟回忆部分评分均较对照组显著提高。Lu等[34]对40例（rTMS组20例，对照组20例）卒中后存在记忆障碍患者予右侧DLPFC区低频1 Hz、100%RMT rTMS刺激及伪刺激并持续4周，同时检测刺激前后外周血BDNF浓度及BDNF Val66Met基因多态性，研究结果显示，低频rTMS刺激3 d后，患者MoCA、洛文斯顿作业疗法认知评定量表及Rivermead行为记忆测试（Rivermead behavior memory test，RBMT）评分均有提高，且RBMT评分在刺激后2个月较对照组仍显著提高。但该研究发现，予rTMS刺激后患者外周血BDNF浓度仅轻微升高，低于对照组，且两组的BDNF Val66Met基因型未见明显差异，提示低频rTMS并不是通过改变外周血BDNF浓度途径作用于卒中后记忆障碍，且BDNF Val66Met基因多态性与卒中后记忆障碍无明显相关性。此外，Wang等[35]应用fMRI技术发现高频rTMS作用于侧顶叶皮质，可通过增加海马-皮质网络的功能连接来提高记忆功能，且疗效可持续至刺激后15 d。Wang等[36]通过动物研究发现，高、低频rTMS均可提高血管性痴呆大鼠学习、记忆功能，可能是由于rTMS增强BDNF、N-甲基-D-天冬氨酸受体1、突触素的mRNA和蛋白表达，改善了海马CA1区突触超微结构，从而影响其突触可塑性。

目前关于rTMS治疗卒中后记忆功能障碍的研究较少，且缺乏对不同类别记忆功能障碍及记忆过程中具体环节的针对性研究，未来还需结合影像学、神经电生理等技术进行更深入的探索。

3.3 语言能力 卒中后失语症是由于大脑局部神经受损导致大脑语言区及其相关区域受损造成的一种语言障碍综合征，卒中后失语症的发病率高达1/3[37]。然而卒中后失语症尚无公认有效的药物，且传统的语言训练费时费力，起效较慢，难以达到满意的治疗效果。近年来国内外均有研究报道rTMS对卒中后失语症有一定疗效。

生理状态下双侧大脑半球存在经胼胝体相互抑制，处于平衡状态，当一侧大脑半球受损，其对于对侧大脑半球的抑制减弱或者消失，打破了这种平衡，不利于语言功能的恢复。Hamilton等[38]应用低频rTMS抑制左侧大脑半球损伤的非流利性失语症患者右侧大脑半球后，观察到患者的命名能力及自发言语能力均提高。

目前不同研究对双侧大脑半球在言语功能中的作用看法不一，一些研究认为干预左侧大脑半球在语言功能恢复过程中作用更大，Winhuisen等[39]对9例右利手卒中患者进行PET扫描，观察到语言功能恢复与优势半球语言区剩余皮质功能重组关系较大，左侧大脑半球功能网络重组对失语症患者语言功能的恢复更有利。Szaflarski等[40]对8例卒中后中重度慢性失语患者左侧大脑半球Broca区予以高频刺激后，可见患者语义流利度提高，且fMRI显示左侧额颞顶叶语言相关功能区功能活动增强。也有一些研究认为干预右侧大脑半球对失语症的改善更有优势，有研究指出，大脑右侧半球三角部对语言功能恢复起“阻碍”作用[41]，且有研究表示卒中后失语患者右侧大脑半球辅助运动区激活可能不利于语言功能恢复[42]，因此低频rTMS抑制右脑治疗效果较佳[37，43-44]。此外，Price等[45]认为，双侧大脑半球在语言恢复中均起重要作用，当左侧大脑受损面积较小，其功能重组对语言功能恢复影响较大，而当左侧大脑受损面积较大时，右侧大脑半球语言镜像区功能重组对语言恢复则起着更大作用。

综上所述，关于rTMS治疗卒中后失语症的具体方案仍需进行更深入的疗效及机制探索，通过rTMS治疗前后进行fMRI成像观察大脑功能网络改变可能会成为未来指导rTMS精准治疗的有效手段。

3.4 视空间能力 卒中后视空间功能障碍主要表现为视觉空间忽略，是指脑损伤后对来自病灶对侧空间的刺激不能报告、反应或定位，不能注意到来自对侧的视觉、听觉、触觉等刺激，这些表现并不是因为感觉或运动障碍所导致[46]。通常，右侧大脑半球后顶叶及颞上回损伤是导致视觉空间忽略的主要原因[47]。

目前，rTMS治疗卒中后视空间功能障碍已被美国心脏学会/美国卒中学会指南列为Ⅱb级证据B级推荐[48]。Song等[49]对14例卒中后存在视觉空间忽略患者（rTMS组与对照组各7例）予以频率0.5 Hz、强度90%RMT的rTMS刺激，刺激部位位于患者健侧大脑的顶叶后部，连续治疗2周，观察到患者线段划消及直线二等分测试较治疗前有明显改善。Lim等[50]将14例左侧视觉空间忽略患者随机均分为试验组和对照组，试验组予以左顶叶1 Hz、90%RMT的rTMS刺激，对照组仅接收常规康复治疗，治疗周期为10 d，治疗后试验组患者直线二等分测试明显高于对照组。Kim等[51]对比了高频与低频rTMS对卒中急性期患者视觉空间忽略的疗效，参数分别为高频rTMS（10 Hz、90%RMT，作用于左侧后顶叶），低频（1 Hz、90%RMT，作用于右侧后顶叶），通过治疗2周发现，高、低频治疗组及对照组三组患者直线二等分测试均有改善，其中高频治疗组患者评分的提高较对照组有统计学差异，提示高频rTMS对卒中急性期视觉空间忽略有改善作用。利用rTMS改善视觉空间忽略的机制主要与双侧半球之间注意网络功能恢复有关，Corbetta等[52]通过fMRI研究发现，卒中后右侧半球受损，会导致健侧半球病理性过度兴奋，打破大脑半球间平衡模式，影响双侧注意网络结构的功能，这是导致视觉空间忽略的主要机制。因此，rTMS可以通过兴奋受损侧半球，抑制健侧半球过度兴奋，从而使大脑半球间相互竞争重新恢复至平衡状态，从而改善视觉空间忽略症状。

虽然目前较多研究证实rTMS对卒中后视觉空间忽略的疗效，但治疗强度、时间等参数以及与其他方法联合等方案仍需进一步探索。

4 重复经颅磁刺激的安全性

rTMS作为PSCI的一种新型治疗手段，其安全性也备受关注。既往有关rTMS的安全性研究认为，在相关指南推荐的治疗参数范围内操作基本是安全的。rTMS的不良反应主要在高频率、高强度、长时程刺激时出现，包括听力改变、癫痫发作、晕厥、刺激部位局部疼痛与不适、认知或神经心理改变、急性精神变化等[22]。

目前rTMS治疗PSCI的研究尚未报道严重的不良反应。因此，为尽量降低rTMS治疗时不良反应的发生率，治疗前应注意以下几点：病情本身与rTMS之间是否存在相互作用；rTMS与其他干预手段是否存在交互作用；药物对rTMS是否存在潜在危害；刺激区刺激前基础神经元激活水平；孕妇与婴幼儿的刺激方案等[3，22]。

总体而言，rTMS虽然可能会出现上述不良反应，但目前应用于PSCI的治疗参数比较安全，其研究证据尚不够充分，仍需开展进一步研究，临床应用还需谨慎。

5 小结与展望

rTMS作为一种新型非侵入性电生理技术，已广泛应用于各种神经功能的评估与治疗当中。近年来，研究显示rTMS对PSCI有积极的治疗作用，其主要通过改变卒中后大脑皮质兴奋性、改善脑组织血流、调节突触重塑及神经递质、恢复大脑功能网络，从而改善大脑功能活动状态，提高认知功能。

但目前的研究多为小样本、单中心研究，其刺激部位、频率、强度及时间等参数各不相同，疗效与机制也尚不明确，仍需开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验，进一步明确其最佳刺激参数与治疗效果。且随着脑电图、脑磁图、正电子发射断层成像及fMRI等技术的成熟，未来有望进行更深入的机制研究，为rTMS治疗卒中后认知功能障碍提供更切实有力的依据。