红细胞分布宽度与急性缺血性卒中静脉溶栓患者发病严重程度及预后的关系研究

李治璋，孔玉明，王佳辉，张东，岳蕴华

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）使用阿替普酶静脉溶栓是非常有效的治疗手段，目前已被国内外指南推荐为发病4.5 h内的首选治疗方法[1-2]。但部分患者在溶栓后仍然出现不良的预后结局。探索AIS患者预后生物标志物是近年的研究热点，其中红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）作为与多种心血管疾病预后相关的指标，在卒中领域也逐渐受到重视。根据以往的研究结果，RDW与缺血性卒中的发病、进展及预后有着密切的关联[3]。目前，探讨RDW与AIS静脉溶栓患者预后的研究较少。本研究旨在探讨RDW与AIS溶栓患者的发病严重程度及其预后的关系。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2016年1月-2019年5月于同济大学附属杨浦医院神经内科登记的接受阿替普酶静脉溶栓治疗的AIS患者。纳入标准：①AIS诊断及治疗标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》；②发病至接受静脉溶栓时间＜4.5 h；③年龄＞18岁；④患者或家属签署溶栓知情同意书。排除标准：①既往卒中患者，此次发病距前次发病时间＜3个月或遗留神经功能缺损体征者（mRS评分＞1分）；②溶栓后进行桥接血管内介入治疗的患者；③人口学及相关基线临床资料严重缺失的患者；④经影像学评估考虑为非AIS的患者；⑤合并有血液系统疾病、结缔组织疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能或心肺功能衰竭、甲状腺功能亢进的患者；⑥贫血或近3个月内使用铁、叶酸、维生素B12者；⑦入院前有明确的感染史、3个月内输血史。

1.2 资料收集及观察指标 所有接受静脉溶栓患者均在溶栓前常规抽取外周静脉血进行血常规、血糖、肝肾功能等实验室检查，急诊血常规在1 h内完成检测，急诊生化在2 h内完成检测。收集所有患者的临床资料：性别、年龄、吸烟史、酗酒史、既往卒中史、高血压史、糖尿病史、心房颤动史、冠心病史、高三酰甘油血症史、高胆固醇血症史；入院时基线血压（收缩压和舒张压），溶栓前的急诊实验室指标（白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、红细胞计数、CRP、血糖、肌酐、尿酸、尿素等）；入院次日清晨空腹抽取外周血检测TC、TG、HDL-C、LDL-C、糖化血红蛋白、血同型半胱氨酸、白蛋白等实验室指标；入院时NIHSS评分。

本院常规对所有AIS静脉溶栓患者发病后3个月时进行电话随访登记，采用mRS对患者进行预后评分，并建立了相应的随访数据库。本研究的随访数据从该数据库中获得。本研究中预后不良定义为发病后3个月遗留功能残疾或死亡（mRS评分≥2分）。

1.3 红细胞分布宽度检测 所有患者均在入院时静脉溶栓前常规抽取外周静脉血，样本采用乙二胺四乙酸二钾抗凝真空管采集，并采用德国西门子公司ADVIA 2120全自动血液分析仪进行血常规检查（包括RDW），入院后1 h内完成RDW检测。

1.4 量表评定 入院时NIHSS评分由2名神经内科主治医师或更高职称医师共同进行，意见不统一时由2人共同进行协商最后裁定。

1.5 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行数据处理，正态分布的计量资料用表示，组间比较采用t 检验，偏态分布的计量资料用中位数和四分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以频数（%）表示，组间比较采用交叉表χ2检验。将资料按照RDW四分位法分层后从小到大编秩（秩变换），Q1=1，Q2=2，Q3=3，Q4=4，采用Spearman秩相关分析RDW分组与患者入院时NIHSS评分之间的相关性。将临床资料单因素分析中差异具有统计学意义的因素作为自变量，预后不良作为因变量，利用后退法进行多因素Logistic回归分析确定预后不良的独立危险因素。绘制ROC曲线分析RDW对患者预后不良的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

研究最终共纳入363例患者。其中男性232例（63.9%），年龄范围34～95岁，平均年龄71.15±12.42岁。其中预后良好207例（57.0%），预后不良156例（43.0%）。

2.1 不同预后患者的基线资料比较 基线资料单因素分析结果显示，预后不良组与预后良好组相比，女性、既往卒中史、心房颤动史的比例更高，年龄、基线收缩压、入院时NIHSS评分、CRP、RDW水平更高；预后不良组的吸烟人群比例更低，血红蛋白和白蛋白水平较低，差异具有统计学意义，其余差异无统计学意义（表1）。

2.2 红细胞分布宽度分组与入院时NIHSS评分的相关性分析 按照RDW四分位法分组后从小到大编秩：Q1（RDW≤12.3%）、Q2（12.3%＜RDW≤12.8%）、Q3（12.8%＜RDW≤13.5%）、Q4（RDW＞13.5%）。Spearman秩相关分析提示RDW与入院时NIHSS评分呈正相关（ρ=0.224，P＜0.001）。提示RDW越高，患者入院时的卒中严重程度越重。

2.3 预后不良的多因素Logistic回归分析 经过逐步回归分析结果显示：既往卒中史（OR 2.257，95%CI 1.302～3.914，P=0.004），入院时NIHSS评分较高（OR 1.145，95%CI 1.084～1.209，P＜0.001），基线收缩压高（OR 1.015，95%CI 1.005～1.024，P=0.002），年龄较大（OR 1.023，95%CI 1.002～1.044，P=0.0 3 0）和R D W 较高（O R 1.3 0 8，95%CI 1.072～1.694，P=0.011）是溶栓患者预后不良的独立危险因素（表2）。

表1 急性缺血性卒中溶栓患者预后良好组与预后不良组的基线资料比较

2.4 红细胞分布宽度预测预后不良的ROC曲线 ROC曲线分析结果显示：RDW预测AIS静脉溶栓患者预后不良的曲线下面积是0.618（95%CI 0.561～0.676，P＜0.001），最佳界值为12.75%，敏感度为65.4%，特异度为55.1%（图1）。

3 讨论

红细胞分布宽度是简单、快速、易于检测的反映红细胞体积分布离散程度的指标，通过计算红细胞体积的标准差得出。最常见引起RDW升高的原因是血液系统疾病，多见于各种原因引起的贫血，因此，RDW也常被用于贫血的诊断、鉴别诊断以及分类。但越来越多的临床研究提示，除贫血外，RDW与其他许多临床疾病存在联系[4]，包括呼吸系统疾病、慢性肾脏病、肿瘤及肠道疾病等[5-8]。这些疾病可通过炎症反应、营养紊乱、影响骨髓和促红细胞生成素分泌释放等机制改变RDW[4，7]。在心脑血管疾病的研究领域，越来越多的报道表明RDW在急性冠脉综合征、心房颤动、心力衰竭、缺血性脑血管疾病和周围动脉疾病中具有一定的诊断和预后价值[9]。

表2 急性缺血性卒中静脉溶栓患者预后不良的多因素Logistic回归分析

图1 红细胞分布宽度预测急性缺血性卒中溶栓患者预后不良的ROC曲线

目前已有一些研究表明RDW与AIS的发病及预后存在密切的关系。在AIS患者中测得的RDW升高与不良的功能预后和死亡率有关[10]，但数据仍非常有限。2017年意大利一项纳入316例接受静脉溶栓AIS患者的研究提示，RDW与卒中严重程度（NIHSS评分）之间存在显著相关性，并提示较高的RDW可能是AIS溶栓患者近期死亡的预测因子[11]。而2018年葡萄牙一项纳入602例接受静脉溶栓AIS患者的单中心回顾性队列研究则得出了不同的结论，提示RDW虽然可作为1年内死亡的预测因子，但却认为RDW与AIS的发病严重程度无关[12]。RDW与卒中严重程度之间的关系目前仍存在争议，考虑原因可能为2018年葡萄牙的研究中，纳入的患者整体上卒中病情较重（NIHSS评分中位数14分），由于未能同时纳入足够多的轻型卒中患者进行分析导致该项研究未能得出阳性的结论。而本研究结果表明，RDW与入院时卒中严重程度（NIHSS评分）呈正相关，RDW越高，患者卒中的病情越重。

国内也有部分研究提示，RDW对AIS患者静脉溶栓的预后具有一定的预测作用[13-14]。本研究行多因素Logistic回归分析显示，在调整了相关的混杂因素之后，RDW、既往卒中病史、卒中发病的严重程度（入院时NIHSS评分）、年龄和基线收缩压均是AIS溶栓患者3个月出现残疾或死亡（mRS评分≥2分）的独立危险因素。进一步提示RDW既与卒中的发病严重程度密切相关，同时又独立于卒中的发病严重程度作为预后不良的预测因素。本研究还通过绘制RDW预测AIS溶栓患者预后不良的ROC曲线证实了RDW的预测价值，在本研究中，RDW的最佳界值为12.75%，敏感度为65.4%，特异度为55.1%。目前RDW与AIS患者卒中严重程度及预后相关的病理生理机制仍不清楚，RDW升高是否直接参与AIS发病的过程还是仅仅只是反映其病情的一个生物标志物尚不明确。RDW升高的预后不良效应可能归因于另外的独立危险因素（如炎症、氧化应激、维生素D3和铁缺乏等），升高的RDW值可能反映出这些因素的强度及对骨髓红细胞生成的不利影响[15-17]。有学者认为，RDW可能反映了潜在的炎症反应状态，炎症会抑制促红细胞生成素的生成及红细胞的产生从而导致红细胞稳态的改变和生存期的缩短，从而使RDW升高[10，15]。但也有学者指出，RDW升高与红细胞的变形能力降低相关，RDW较高患者的红细胞可能无法有效进入微循环，最终减少了器官组织的氧合反应，导致组织进一步缺血缺氧[18]。另外，红细胞在凝血和纤溶过程中也起着重要作用，尽管机制尚不明确，RDW可能反映了红细胞的促凝状态，红细胞结构和功能的改变可能独立地和协同地参与血栓的形成[19]。总的来说，RDW与缺血性卒中的关系可能是多方面的，一方面既与卒中相关的危险因素和疾病相互关联，另一方面也可能参与卒中的发生和进展，具体的机制目前仍待进一步研究和明确。

综上所述，RDW与AIS溶栓患者入院时的卒中严重程度（NIHSS评分）呈正相关，是3个月后预后不良的独立危险因素，对预后具有一定的预测价值。RDW容易获得，价格便宜且相对客观，具有良好的使用价值。本研究为RDW作为生物学指标预测和评估AIS溶栓患者的发病严重程度及预后提供依据。但是鉴于本研究为单中心的回顾性研究，纳入的研究对象有限，存在一定的局限性，需进一步扩大样本量，多中心的前瞻性研究进一步证实。