难溶性药物渗透泵控释制剂研究进展

陈灵楠，吕超君，岳 卓，常艳玲

(上海现代制药股份有限公司，上海 200137)

渗透泵控释制剂被认为是一种较理想的缓控释给药系统。该剂型以渗透压差为释药动力，以零级释药动力学为特征，释药速率平稳，血药浓度波动小，且释药行为不受环境pH值、食物及胃肠道蠕动等因素影响，体内外的相关性良好，已成为国内外缓控释制剂研究的重要关注点。

1 概述

1955年，Rose与Nelson首次在药物传递系统当中应用渗透泵原理，利用渗透压差使药物从释药装置开孔处释出。上世纪70 年代，Theeuwes 提出了初级单室渗透泵，使渗透泵制剂简化为普通包衣片，从而能够进行工业化生产[1]。

最初，渗透泵技术应用于水溶性相对较好的药物，在片芯加入渗透压促进剂，制成初级渗透泵(EOP)，药物饱和水溶液由半透膜上的小孔均匀释出。但对难溶性药物来说，通过水溶性促渗剂难以维持恒定的渗透压差，无法匀速完全释药，不能制成初级渗透泵。

随着渗透泵制剂相关理论技术研究的深入，多种新型渗透泵制剂被研发出来。目前，对于难溶性药物，主要通过片芯中的高分子材料吸水膨胀，形成渗透压及溶胀压，将药物与高分子材料以混悬液的形式从释药小孔中推出。应用此种方法可将难溶性药物制成单室单层渗透泵制剂、推拉式渗透泵制剂和夹芯式渗透泵制剂。

2 单室单层型渗透泵制剂

单层型渗透泵制剂与普通速释制剂工艺相似，制备工艺简单，生产成本低。可使用高分子材料做为渗透压活性物质制备单层渗透泵片，水分透过半透膜进入片芯，高分子材料快速水化，形成一定粘度的药物混悬液，利用推进层高分子材料水化产生的溶胀压及渗透压，从释药孔中释出，释药行为符合Poiseuille定律[2]。

但难溶性药物单层渗透泵片的片芯中高浓度及渗透压形成难度较大，不能维持持久恒定的释药速率，需要进行优化，可采用多种技术提高难溶性药物的溶解度。第一，加入酸碱性助溶剂。很多难溶性药物的溶解度依赖pH值，中性水环境下难溶，加入酸碱助溶剂后，溶解度能够得到显著改善。Verma等在片芯中加入一定量的缓冲盐改善药物溶解度，制备得到尼美舒利渗透泵控释制剂[3]。第二，将药物制成为固体分散体，也就是将药物高度分散到固体载体当中，使药物溶解度得到显著提升。严巍等的研究中，将难溶性药物姜黄素制备成固体分散体，制备单层渗透泵片，获得了持久匀速的近零级释药速率[4]。黄瑜等利用固体分散体技术，将延胡索乙素制备成单层渗透泵片，释药速率持久匀速[5]。第三，将药物制备成β-环糊精包合物。Okimoto等以氢化泼尼松[6]为模型药物，以硫代丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精为包合材料，制备得到渗透泵型控释制剂。有些情况下，要将一种难溶性药物制成单层渗透泵控释制剂，需要以上几种方法联合应用。

3 推拉式渗透泵制剂

推拉式双层渗透泵片的片芯包括含药层和助推层，片芯外包裹半渗透衣膜，半透膜含药层面有一释药小孔。水分经半透膜渗入片芯，含药层中的高分子材料迅速水化，形成一定粘度的药物混悬液，均匀混悬而不析出，助推层中的高分子材料吸水膨胀，将药物混悬液经释药小孔匀速推出。迄今为止，国内外已有多个应用这种技术的难溶性药物渗透泵片上市，如：硝苯地平控释片(拜新同-拜耳，欣然-上海现代制药)、格列吡嗪控释片(瑞易宁-辉瑞)。

双层渗透泵制剂技术是现阶段难溶性药物渗透泵制剂工业化最成熟的方法。但其制备工艺较复杂，包括压制双层片芯、包半透膜衣、打孔。工业化生产中，还存在辩识打孔面(含药层)的问题，对生产设备的技术要求较高。以上都制约了该技术的广泛应用，只有部分掌握了核心技术的制药企业有产品上市。

双层渗透泵片含药层中的高分子促渗聚合物属于助悬剂，能使难溶性药物以混悬液形式存在，主要应用的促渗聚合物有聚维酮、聚氧乙烯和羟丙甲纤维素等。研究指出，促渗聚合物的分子量不同，黏度不同，会对助悬效果产生影响，因此，选取合适分子量的促渗聚合物非常重要[7]。

近年来，双层渗透泵制剂技术开始广泛应用于中药领域，多种中药提取物采用该技术获得了较为理想的释药行为。赵兴业等所制备的钩藤碱双层渗透泵控释片，体外释药行为符合零级模型[8]。陈艺等的研究，解决了齐墩果酸提取物黏度高,不易释放完全的问题，实现了药物体外零级释放和完全释放[9]。吴先闯等制备了高乌甲素单层渗透泵片和双层渗透泵片，对比了两者的体外释药行为：高乌甲素双层渗透泵零级释药效果明显更优，且累积释放度也较高[10]。

在此类渗透泵制剂基础上，人们开发了多种新剂型。美国 Alza公司依据时辰药理学，开发了盐酸维拉帕米择时渗透泵片[11]，组成为：片芯、半渗透衣膜和释药孔。片芯为双层片：一层是含药层，包含盐酸维拉帕米和渗透活性物质，外加一层亲水凝胶；另一层是推进层，包含聚氧乙烯、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等高分子材料。该产品的延迟释放效果由三部分完成：(1)半透膜的水化时间；(2)延迟层(亲水凝胶层)的水化时间；(3)片芯的水化时间。

4 夹芯式渗透泵制剂

夹芯式三层渗透泵片的片芯包括推进层和两端含药层，片芯外包裹半渗透衣膜，两端含药层面各有一释药小孔。水分经半透膜渗入片芯，含药层水化后形成药物混悬液，推进层水化膨胀，推动药物混悬液从两端的释药孔释放。夹芯式渗透泵片的制备工艺包括：压制三层片芯、包半透膜衣、打孔，其中打孔工序无需识别含药层，易实现工业化生产。

刘龙孝等制备了硝苯地平夹芯三层渗透泵片，包括片芯、半渗透衣膜和两个释药孔。片芯共三层，中间是推动层，两端是含药层，研究验证：夹芯渗透泵片的体外释药行为与市售双层渗透泵片基本一致[12]。

夹芯式渗透泵制剂还可用于将不同溶解性或不同机理的药物制备成复方制剂，使两种药物同步释放。为使两端含药层药物有不同的释药速率，“双速控释”，不同含药层还可打不同孔径的释药孔或者制备不对称形状片芯使得两端半透膜厚度产生差异。赵志全等将上述两种方法结合应用，制备阿西莫司/辛伐他汀夹芯式三层渗透泵片，所得产品12小时的释药曲线基本呈线性，零级释药特征明显[13]。

5 结语

与其他缓控释剂型相比，口服渗透泵控释制剂以零级释药为主要特征，释药速率平稳，释药行为不受环境pH值、食物及胃肠道蠕动等因素影响，体内外的相关性较好。难溶性药物的水溶性较差，将其制备成渗透泵控释制剂能够使药物的有效性及安全性得到显著提升，但其制备工艺工序多，工艺参数控制严格，工业化大生产难度大。相关药学理论与技术在不断地发展和完善，难溶性药物渗透泵控释制剂的研发前景愈加广阔，后续一定有更多渗透泵制剂研发上市。