局部枸橼酸抗凝在危重患者血液净化中的应用

郑丽环，焦清海，王 健，李 丹

在急危重症患者的救治中，连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)是应用最广泛的血液净化技术，患者的获益与风险取决于连续性的治疗方式、滤器的使用寿命及抗凝剂出血风险。抗凝是延长滤器使用寿命、降低滤器内凝血风险的有效方法。目前床旁血液净化常用抗凝方式有局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulant, RCA)、普通肝素(unfrac-tionated heparin, UFH)抗凝、低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)抗凝，研究发现枸橼酸抗凝在减少出血风险及滤器使用寿命方面优于UFH抗凝和LMWH抗凝[1]。2017年“血液净化急诊临床应用专家共识”推荐[2]，对于无肝衰竭的高出血风险患者，行CRRT时建议使用RCA。然而目前RCA的应用仍不普遍，可能原因为技术的复杂性[3]、费用较高和一些难以监测的不良反应。而RCA作为一种新型的抗凝方式已被越来越多的学者关注，本文结合近年来国内外有关RCA的临床研究，对其在危重患者血液净化中的临床应用进行综述，从而为枸橼酸抗凝在临床中的精准治疗提供依据。

1 枸橼酸代谢及抗凝原理

枸橼酸又叫柠檬酸，正常情况下人体血清枸橼酸含量约为0.07～0.14 mmol/L，理想的抗凝浓度为3～4 mmol/L[4]。将体外循环中枸橼酸浓度从3 mmol/L提高到4 mmol/L可抑制细胞因子的激活，进一步改善血液透析生物相容性[5]。体外枸橼酸主要从滤器清除，剩余的枸橼酸主要是在肝脏、肾脏及骨骼肌的细胞线粒体内，经三羧酸循环最终转化为水及二氧化碳而提供能量，半衰期为30～60 min。将枸橼酸加入血液中，枸橼酸可迅速螯合血液中钙离子，致使血液中游离的钙离子较少。血清钙离子参与了凝血瀑布反应过程中的多个步骤，枸橼酸降低血清钙离子浓度可阻断血液凝固过程。将此原理应用于血液净化，在滤器动脉端输入枸橼酸，与血清钙离子络合成可溶性复合物枸橼酸钙，阻断凝血酶原转化为凝血酶[6]，从而发挥抗凝作用。日前认为使用滤器前枸橼酸浓度保持在3～5 mmol/L时，管路中的游离钙即可维持在0.25～0.35 mmol/L，可达理想的抗凝效果[7]；人体游离钙保持在0.9～1.2 mmol/L可保障抗凝的安全性。

2 枸橼酸抗凝的临床研究

虽然UFH抗凝仍是CRRT最常用的抗凝方式，但是在危重症合并高出血风险患者行血液透析的大量临床试验发现，肝素诱导可导致血小板减少症、全身出血等不良反应的发生，枸橼酸抗凝的效果要优于肝素抗凝。关于枸橼酸抗凝需多次查电解质，是否增加费用问题，2011年Park等[8]从出血风险、滤器使用寿命及血液净化费用方面比较RCA与LMWH抗凝在CRRT中的作用，结果发现RCA更加安全、经济和有效。一项多中心随机对照研究也显示RCA组较UFH抗凝组治疗成本低[9]。下面我们将RCA在脓毒症、急性肾损伤、重症胰腺炎等患者血液净化中的研究新进展总结如下。

2.1在脓毒症患者中的应用 在脓毒症患者血液净化治疗时，枸橼酸可通过抑制炎性介质和氧自由基的释放，减少粒细胞释放转铁蛋白和弹性酶，阻止中性粒细胞释放炎性因子，起到抗炎作用，从而改善脓毒症患者的微循环功能[10-11]。枸橼酸也可以抑制补体[12]、血小板及红细胞的活化[13]，从而抑制体外循环的炎性反应，增加滤器的使用寿命。

2.2在急性肾损伤患者中的应用 2012年改善全球肾脏病预后组织发布的急性肾损伤临床实践指南推荐，RCA为有出血风险急性肾损伤患者CRRT的首选抗凝方法[14]。2016年王华敏和郭应军[15]比较RCA与全身肝素抗凝对脓毒症急性肾损伤(septic acute kidney injury, SAKI)患者早期行CRRT时滤器使用寿命及预后的影响时发现，SAKI患者早期行CRRT时使用RCA与全身肝素抗凝比较能显著延长滤器使用寿命,减少出血并发症，早期清除炎性介质，降低28 d病死率。在对1134例急性肾损伤患者的meta分析中发现，RCA与肝素抗凝病死率无差别，RCA更能有效延长滤器使用寿命，降低出血风险，在重症监护病房(intensive care unit， ICU)需行CRRT的患者中应优先考虑[1]。目前一项纳入了1450名需行CRRT的危重症患者的前瞻性、随机、多中心的临床试验正在进行中，观察RCA和UFH抗凝患者的滤器使用寿命、ICU停留时间、住院时间、CRRT持续时间，以及28、60、90 d肾脏功能和并发症情况，此项研究于2016年3月开始，估计将于2021年3月完成，这项试验结果将改善急性肾损伤患者的护理措施，也许在未来的急性肾损伤指南中会给出更准确的建议[16]。

2.3在重症胰腺炎患者中的应用 在一项回顾性研究中分析19例妊娠期高脂血症性胰腺炎的临床资料，并对比血液灌流RCA治疗前、后患者的临床表现和实验室指标变化情况，结果提示RCA具有临床安全性[17]。王毅和马文钰[18]通过观察急性肾衰竭、全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征、多脏器功能障碍综合征和急性坏死性胰腺炎的床旁血液净化效果，比较3组CRRT抗凝方式对凝血功能、出血情况、血小板消耗、血液滤过效果和滤器使用情况的影响，结果发现血液滤过效果无明显差异，枸橼酸抗凝组在出血发生率、血小板消耗方面明显优于全身抗凝组和无抗凝组；枸橼酸抗凝组、全身抗凝组滤器使用时间明显长于无抗凝组。

2.4在高危出血及围术期患者中的应用 目前重症创伤患者逐年增多，且呈现伤情复杂、病情变化迅速、并发症多、病死率高的特点，CRRT已成为提高这类重症患者救治成功率、降低病死率的重要手段之一[19]。高危出血肾损伤患者选用RCA较无肝素抗凝更能延长滤器的使用寿命，减少失血量[20]。既往肾衰竭合并脑出血患者多采取无肝素的血液滤过抗凝治疗，无肝素抗凝不能有效避免体外循环管路和滤器凝血，而且需要0.9%氯化钠注射液冲洗管路，因此影响了CRRT的治疗效果。邵汉权等[21]在肾衰竭合并脑出血患者血液滤过治疗中应用枸橼酸抗凝，结果表明RCA 组滤器平均使用寿命长于无抗凝组，两组病死率比较差异无统计学意义，提示肾衰竭合并脑出血患者采用枸橼酸抗凝相对安全有效。葛敏等[22]在对单纯瓣膜类(成形或置换)手术、冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting， CABG)、CABG+瓣膜手术、Ⅰ型主动脉夹层、复杂先天性心脏病矫治等体外循环心脏直视手术术后肾功能不全患者行肾脏替代治疗的研究中发现，RCA延长滤器使用寿命作用与LMWH抗凝相当，更有利于机体凝血功能尤其是血小板功能的恢复，可作为此类患者术后早期抗凝方案的首选。

2.5在肝功能障碍患者中的应用 肝衰竭是一种严重的致命性的常需人工肝治疗的疾病，选择安全有效的抗凝方式非常重要。肝衰竭患者有着较高的出血风险，因此避免全身抗凝可能是有益的。在对133例患者的前瞻性研究中发现，甚至对胆红素浓度>7 mg/L的患者行枸橼酸抗凝也是可耐受的，仅3例有枸橼酸蓄积，其中2例可通过降低枸橼酸剂量继续应用枸橼酸抗凝[23]。多项研究显示，肝移植后肾衰竭患者应用枸橼酸抗凝也是安全的[24-25]。Dyla等[26]报道在肝衰竭患者分子吸附再循环系统治疗中应用RCA是安全有效的。马元吉等[27]分析RCA在血浆吸附联合血浆置换治疗高危出血倾向肝衰竭患者中的可行性与安全性，结果发现肝衰竭患者仍具有一定程度的枸橼酸代谢能力,被研究的7例患者共完成24次RCA的血浆吸附联合血浆置换治疗，存活2例、死亡5例。Lahmer等[28]指出RCA应用于肝衰竭持续缓慢血液透析治疗经济可行。在对1241例肝衰竭患者的meta分析中发现，CRRT结束时血清枸橼酸浓度未明显升高，平均滤器使用寿命为55.9 h，但是需密切监测酸碱和电解质平衡[29]。因此，在大多数肝衰竭患者中枸橼酸抗凝是可以安全使用的，但所有患者均应密切监测是否有枸橼酸蓄积。

2.6在中毒患者中的应用 黄镭等[30]研究发现，60例急性药物中毒患者行2 h血液灌流后，肝素组、LMWH组活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间较RCA组明显延长，肝素组、LMWH组治疗后血小板(PLT)较治疗前明显降低，而RCA组治疗前后PLT比较差异无统计学意义。张海钢等[31]在重症中毒患者血液灌流的研究中对比RCA、UFH抗凝、LMWH抗凝3种抗凝方法的效果，结果发现RCA用于血液灌流时抗凝效果较好、出血倾向小，灌流过程中患者凝血功能、PLT变化不大；枸橼酸抗凝应用于重症中毒患者血液灌流对机体PLT影响不大，且无内环境紊乱，具有较高的安全性。

2.7在肿瘤患者中的应用 有研究指出，肿瘤患者行CRRT时使用枸橼酸抗凝较LMWH抗凝的效果更佳，为肿瘤合并肾衰竭患者的治疗提供了临床依据[32]。在对122名肿瘤合并急性肾损伤患者行血液透析的研究中发现，应用RCA患者的滤器使用时间相对短，并指出滤器凝血与进展性肿瘤、泌尿生殖系肿瘤、低的枸橼酸剂量及低的国际标准化比率有关[33]。

2.8在高钙血症患者中的应用 邬步云等[34]在对甲状旁腺功能亢进致高钙血症合并急性肾损伤患者的研究中发现，枸橼酸抗凝导致血清钙离子快速降低，可引起 QT间期和复极时间延长，从而诱发心律失常；当钙丢失速度为6.4 mmol/h 时，能取得良好的降血钙效果且无心律失常发生，因此提出钙丢失速度为6.4 mmol/h可能是此类患者的安全阈值。

3 枸橼酸抗凝并发症

枸橼酸抗凝可能出现低钠血症、高钠血症、低钙血症、高钙血症、代谢性碱中毒、代谢性酸中毒等代谢并发症。在肝功能异常时,枸橼酸不能正常代谢，导致其在人体内蓄积,引起血清钙离子浓度降低，总钙浓度升高及代谢性酸中毒等并发症[35]。总钙/游离钙比值升高提示枸橼酸代谢障碍，总钙/游离钙比值>2.5为枸橼酸蓄积的阈值。在治疗中需依据患者血钙浓度调节枸橼酸泵入速度，严格控制体内钙离子水平，防止枸橼酸蓄积，避免血钙离子减少导致的心肌功能障碍和肌肉痉挛。早期枸橼酸蓄积的特征包括总钙/游离钙比值≥2.5、血乳酸水平≥3.4 mmol/L[36]。在ICU患者中，血乳酸是预测枸橼酸蓄积较方便的指标[37]。尽管肝功能不全患者使用RCA受到一定的限制，但是只要治疗过程中密切监测电解质及酸碱平衡，确保无明显枸橼酸蓄积发生就可安全使用。枸橼酸代谢是需氧代谢，因而低氧可导致枸橼酸中毒。枸橼酸体外清除主要依靠滤器完成，无论是血液滤过还是血液透析均只能部分清除枸橼酸，RCA能引起患者电解质紊乱、代谢性碱中毒和代谢性酸中毒,目前床旁血气分析能及时发现上述并发症[38]。