肥胖型PCOS 患者体内IL- 6 的表达及意义

陈丹，张真稳

1.南京鼓楼医院集团仪征医院内分泌科，江苏仪征 215004；2.扬州大学附属苏北人民医院内分泌科，江苏扬州 225001

统计学研究发现，多囊卵巢多囊症（polycystic ovary syndrome, PCOS） 发病群体的肥胖率远高于正常人群，而脂肪细胞在最新认知中被定义为一种内分泌器官，可以分泌多种细胞因子维持血脂代谢、能量平衡、运动保护等系统平衡性[1]。其中，白介素-6（interleukin-6，IL-6） 的含量在肥胖型PCOS 患者中呈明显异常， IL-6 的174 位点基因、 启动子17G/C、-124 位启动子的多态性与胰岛素抵抗的症状联系紧密[2]。 该文便利抽选2017 年8月—2018 年7 月江苏省扬州大学附属苏北人民医院、南京鼓楼医院集团仪征医院内分泌门诊接收的30 例肥胖型PCOS 患者为研究对象，通过检测肥胖PCOS 的血糖、胰岛素等指标，分析IL-6 在肥胖PCOS 患者胰岛素抵抗产生中的作用及分子机制， 为临床治疗提供理论依据。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

便利选取育龄期肥胖PCOS 患者30 例和正常体重者30 名为研究对象，以上研究经过医院伦理委员会批准，签署知情同意书。其中，BMI＞28 kg/m2为肥胖，PCOS判定标准为：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症；③超声表现为多囊卵巢（一侧或双侧卵巢有12 个以上直径为2～9 mm 的卵泡，和（或）卵巢体积＞10 mL；④上述3 条中符合2 条, 并排除其他致雄激素水平升高的病因，即可判定为PCOS。 排除标准：①近期有急性感染；②合并各类慢性感染；③既往有各类严重自身免疫性疾病、系统性疾病、肿瘤等疾病；④半年内使用过抗生素、类固醇激素、性激素等药物。

1.2 方法

利用口服葡萄糖耐量实验（OGTT）测定入选对象的空腹、餐后2 h 的血糖和胰岛素含量；通过酶偶联免疫法测定IL-6 含量，其中，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖（mmo/L）×空腹胰岛素（μIU/mL）/22.5；胰岛素敏感指数（ISI-OGTT）=10 000/SQRT（FPG× FPI×G×I）,FPG 为空腹血糖值，FPI 为空腹胰岛素值，SQRT 为平方根计算，G 为OGTT 各点血糖平均值，I 为OGTT 各点胰岛素平均值。

1.3 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料的表达方式为（），采用t 检验，以Speraman 相关系数分析IL-6 与BMI、 胰岛素抵抗的相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料及生化代谢检测指标比较

与对照组相比，肥胖PCOS 患者的空腹血糖、胰岛素和餐后2 h 血糖、 胰岛素以及IL-6 含量均显著升高（t=2.325、5.214、4.253、3.215、5.751，P＜0.05），肥胖PCOS组的HOMA-IR 显著升高， 差异有统计学意义 （P＜0.05），揭示了肥胖PCOS 组存在严重的胰岛素抵抗。 见表1。

表1 肥胖PCOS 组、对照组的生化指标对比（）

表1 肥胖PCOS 组、对照组的生化指标对比（）

指标对照组肥胖PCOS 组t 值 P 值空腹血糖(mmol/L)餐后2 h 血糖(mmol/L)空腹胰岛素(μIU/mL)餐后2 h 胰岛素(μIU/mL)胰岛素抵抗指数胰岛素敏感指数白介素-6（pg/mL）4.85±0.06 7.11±0.06 5.11±0.15 14.09±0.39 1.10±0.03 27.15±0.74 5.88±0.46 5.34±0.14 8.35±0.34 21.39±1.43 69.58±5.05 5.03±0.33 6.18±0.54 12.85±0.86 2.325 4.253 5.214 3.215 6.541 4.652 5.751＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 IL-6、BMI、胰岛素抵抗指数相关性

白介素-6 和胰岛素抵抗指数、BMI 具有正相关性（r=0.670,P=0.001；r=0.547,P=0.001）。

3 讨论

研究发现[3-4]，PCOS 伴发IR 的比例一般是50%～70%，而在该研究中，肥胖PCOS 的血糖、胰岛素含量均明显高于对照组，且出现IR 的比例高达100%，说明肥胖可以加重PCOS 患者伴发IR 的情况。 对于PCOS 伴发IR的发病机制尚无明确结论， 目前已发现以下几条途径可导致IR 的伴发：①脂肪因子存在类胰岛素结构[5]，可与胰岛素特异性受体结合， 导致胰岛素与受体结合效率下降； ②脂肪分泌的细胞因子可影响卵巢内分泌功能，比如瘦素可以调控HPG 轴，通过改变GnRH 和LH的分泌影响卵巢功能[6]；③脂肪细胞因子可抑制胰岛素转运过程，TNF-α 可能通过激活胰岛素受体底物-1（IRS-1）丝氨酸磷酸化，抑制脂肪细胞中葡萄糖载体蛋白4 的表达来诱发胰岛素抵抗[7]；④脂肪细胞因子[8]有一部分炎症因子， 可诱发体内炎症状态， 如白细胞介素、脂联素等，进一步导致了PCOS 伴发IR 的产生。 综上所述， 肥胖型PCOS 患者伴发IR 的情况远超一般PCOS 患者，脂肪细胞因子在其中扮演了重要的角色。

该研究发现，对照组患者空腹（4.85±0.06）mmol/L、餐后2 h 血糖（7.11±0.06）mmol/L、空腹胰岛 素（5.11±0.15）μIU/mL、餐后2 h 胰岛素（14.09±0.39）μIU/mL、胰岛素抵抗指数（1.10±0.03）、 胰岛素敏感指数（27.15±0.74）及白介素-6（5.88±0.46）pg/mL，优于肥胖PCOS 组（P＜0.05）。 这与梁燕[9]的研究结果观察组患者空腹血糖（6.43±0.51）mmol/L、餐后2 h 血糖（9.25±0.84）mmol/L，IL-6(315.03±21.57) pg/mL，明显高于对照组的（4.05±0.36）mmol/L、（6.02±0.59）mmol/L 及 （144.82±10.94）pg/mL（t=2.991、4.002、16.015、P＜0.05）相符合。 这说明肥胖型PCOS 患者的IL-6 含量显著升高， 比对照组高出一倍，且IL-6 与BMI 具有正相关性,这说明IL-6 与肥胖有一定联系，可能有以下几个原因：①IL-6 会导致糖代谢失衡而促进肥胖，IL-6 会在机体内诱发慢性炎症，进而导致糖脂代谢、能量平衡失调，患者的肥胖程度进一步加重；②IL-6 通过提高IR 影响PCOS 患者，研究发现[10]，IL-6 可以抑制胰岛素信号转导和胰岛素功效，IL-6 的174 位点基因启动子17G/C 的多态性与PCOS 胰岛素抵抗的症状密切相关； ③IL-6 在体内的调节通路与胰岛素存在交叉[11-12]，过度结合后可以使胰岛素底物IRS 的酪氨酸磷酸化水平降低，导致葡萄糖转运蛋白4（Glut4）跨膜转位及糖原合成减少，出现胰岛素抵抗。在相关研究中，肥胖PCOS 患者中存在IL-6 过分泌现象[13]，IL-6 通过增加胰岛素抵抗，引发肥胖，加重肥胖PCOS患者的病情。

综上所述，肥胖PCOS 患者普遍存在血糖增高等糖代谢异常情况，同时，还会发生高胰岛素血症，当患者发生胰岛素敏感性降低时， 其胰岛素抵抗指数会呈显著升高； 当肥胖PCOS 患者的IL-6 含量与患者胰岛素抵抗所呈现的是正相关， 受炎症介导PCOS 因素影响，会进一步引发患者肥胖。