贝伐珠单抗治疗高龄患者原发性肺癌恶性胸腔积液一例

李 彬，杨 梦，李 婷，顾德谦，陈海涛,2*

(1.海军军医大学长海医院老年医学科，上海 200433； 2.海军军医大学长海医院消化内镜中心，上海 200433)

1 病例资料

患者，男性，90岁，因“肺癌术后5年余，胸闷、气急1月余”于2019-07-22收入海军军医大学长海医院。该患者于2013-08-06体检行胸部CT提示：左肺下叶病变，考虑恶性肿瘤。2013-08-28行胸腔镜下左肺下叶锲形切除术；2013-08-30病理报告：左下肺中分化腺癌；免疫组化诊断：左下肺腺癌，耐药基因LPR、Tub-β、TopoⅡ呈低至中等水平表达，增殖细胞活性低表达； 2013-09-02基因检测报告：ERFG基因野生型。2017-10-31复查胸部CT提示：左肺下叶见结节状影，局部支气管狭窄，考虑肺癌复发可能。患者行中医中药调理治疗。2019-02-12复查CT提示：左肺下叶锲形切除术后，左肺下叶软组织密度影，较前进展，考虑肺癌复发可能。患者年龄较大，拒绝行化疗治疗。请呼吸科医师会诊后，于2019-02-13给予患者安罗替尼(国药准字：H20180004，正大天晴药业集团股份有限公司)12 mg，qd，po，靶向治疗。2019-05-09复查胸部CT提示：左肺下叶锲形切除术后，左肺下叶软组织密度影，左肺下叶局部支气管狭窄。2019-05-15行超声示：左侧胸腔积液深约2.3 cm。2019-07-15行PET-CT提示：左下肺肺癌伴左侧胸膜转移、右下肺转移、T3椎体转移、纵膈及左侧肺门淋巴结转移，左侧胸腔积液，双肺间质纤维化。

入院查体：左侧呼吸动度减弱，肋间隙增宽；语音震颤及语音共振减弱，未及胸膜摩擦音；左肺叩诊浊音，肺下界及其移动度叩诊不清；左肺呼吸音减弱，可闻及散在湿啰音。心尖搏动不明显，心浊音界未见明显扩大，心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。

初步诊断：(1)左下肺腺癌T4N2M1c(纵膈、右肺、胸膜、胰尾、骨)ⅣB期，左肺下叶腺癌术后；(2)2型糖尿病。

入院后予营养支持治疗。2019-07-22患者于本院行左侧胸腔穿刺，留置胸腔引流管。2019-07-22至2019-08-20先后引流胸腔积液5次，每次约500 ml，胸腔积液微混、黄色。2019-07-26查胸腔积液癌胚抗原为125.08 ng/ml；2019-07-29胸腔积液细胞学检查见癌细胞聚集成团；2019-08-08胸腔积液癌胚抗原为127.77 ng/ml。2019-08-20呼吸科会诊后，分别于2019-08-21、2019-08-22给予贝伐珠单抗[进口药品注册证号：S20170036，Roche Pharma (Switzerland) Ltd.]200 mg，胸腔内注射治疗癌性胸腔积液。2019-08-23患者出现痰中带少量血丝，未予特殊处理，密切观察后未再出现。2019-08-25行超声复查示：左侧胸腔积液深约3.5 cm；2019-08-29行超声示：左侧胸腔积液深约2.2 cm；2019-09-08胸部CT示：双肺渗出改变，较前好转，双侧少量胸腔积液可能。采用贝伐珠单抗治疗后患者胸腔积液生成速度得到显著控制，胸闷、气急症状好转。

2 讨 论

恶性胸腔积液是肺腺癌最为常见的一种并发症，是由于肿瘤侵袭胸膜致血管通透性增加及淋巴回流障碍，从而引起胸腔积液。多项研究表明[1-2]，恶性胸腔积液与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌量密切相关，VEGF与其受体结合后可促进肿瘤新生血管生成以及增加血管通透性。目前认为上述途径是恶性胸腔积液形成的核心机制。如何有效地抑制胸腔内VEGF的表达是治疗肺癌恶性胸腔积液的关键。贝伐珠单抗是目前阻断VEGF与其受体结合的靶向药物之一，可以特异性结合VEGF，阻止其与受体结合，起到拮抗VEGF的作用[3]。

本例患者在使用贝伐珠单抗过程中，出现一过性痰中带血，可能与该药的药品不良反应(ADRs)相关。贝伐珠单抗为大分子物质，经胸腔内注射后基本不吸收，全身ADRs少，其ADRs主要有高血压、蛋白尿、出血和血栓栓塞[4]，停药及对症处理可有效缓解。本例患者出现的一过性痰中带血，严密观察后自行缓解。

2013年，DU等[5]报道了一项对照研究，将72例非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液患者随机分为两组，分别接受顺铂联合贝伐珠单抗和顺铂单药胸腔内注射化疗，结果发现联合治疗组有效率显著高于顺铂单药化疗组(83.33%vs50.00%)，且联合治疗组患者胸腔积液中VEGF水平在治疗后显著下降(P<0.01)。2015年，严义红[6]的研究显示，肺腺癌患者胸腔内注射贝伐珠单抗4周后，胸腔积液的生成速度得到了有效控制。上述文献中应用贝伐珠单抗治疗的患者多为中老年人，尚未见关于高龄患者胸腔内注射治疗安全性和疗效的报道。肺癌晚期高龄患者往往合并多种基础疾病，一般情况差，不能耐受全身化疗，有效的局部姑息治疗对于改善患者生存质量有重要意义。本例患者胸腔内注射贝伐珠单抗常规应用剂量200 mg后，胸腔积液生成速度明显减慢，症状明显缓解，未发现与治疗相关的ADRs，安全性较好。

一项关于贝伐珠单抗胸腔内注射治疗肺癌相关恶性胸腔积液疗效的研究显示[7]，贝伐珠单抗治疗恶性胸腔积液有效率较高，且早期应用效果明显。本例高龄患者的肺功能差，胸腔积液对其影响较年轻患者更加明显，故在胸腔积液引流基础上，早期给予贝伐珠单抗胸腔内注射治疗，对于控制胸腔积液进展、提高患者生存质量、延长生存期至关重要。