《风湿热诊断及治疗指南》中苄星青霉素用法可靠性分析

吴 雄，李 柯，赵丹辉，张 梁，熊照军，刘艺平

(1.湖南省岳阳市平江县第一人民医院药剂科，湖南岳阳 414500；2.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 410000)

风湿热(rheumatic fever)是一种咽喉部感染A群链球菌(group AStreptococcus，也称A组/A族链球菌或化脓性链球菌)后反复发作的急性或慢性的全身结缔组织炎症[1]。风湿热并非链球菌直接感染引起，因为风湿热常在感染后2～3周起病，但链球菌咽部感染是风湿热发病的必需条件，根治链球菌感染是治疗风湿热必不可少的措施[2]。针对初发链球菌感染，为消除链球菌感染灶，《风湿热诊断及治疗指南》(2011年)推荐体质量<27 kg者给予苄星青霉素60万U，体质量>27 kg者给予120万U，qd,连用2～4周[1]。而注射用苄星青霉素(120万U)的药品说明书(2015-12-01修订，华北制药股份有限公司)中标注用法为2～4周一次，与指南推荐存在很大差异。苄星青霉素哪种用法更可靠呢？作者从药理学、药动学、细菌耐药性、相关诊疗规范、临床循证证据及不可靠指南的现状探讨该指南中苄星青霉素用法的可靠性，供临床参考。

1 用法可靠性分析

1.1 药理学、药动学 A群链球菌在血琼脂板上为β-溶血，最适宜在厌氧条件下生长，呈G+球菌链状排列[3]。其细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)是细胞壁合成过程中不可或缺的酶，青霉素作为PBPs底物的结构类似物，竞争性地与酶活性位点共价结合，从而抑制PBPs，阻碍细胞壁肽聚糖的形成，导致细胞壁缺损，使细菌失去细胞壁屏障，从而对细菌起到杀灭作用。苄星青霉素是一种长效青霉素，其药品说明书有如下说明：苄星青霉素是青霉素的二苄基乙二胺盐与适量缓冲剂及混悬剂混合制成的无菌粉末，其抗菌活性成分为青霉素，对溶血性链球菌等链球菌属具有良好的抗菌作用。肌内注射苄星青霉素后，青霉素缓慢释放并被吸收。成人肌内注射240万U苄星青霉素后，14 d的血药浓度为0.12 mg/L。青霉素的血清蛋白结合率为60%，在组织和体液中分布良好。既往文献报道，采集193例肌内注射120万U苄星青霉素后的患者的血浆标本，经检测21 d内平均血浆药物浓度能达到A群链球菌的最小抑菌浓度(MIC)(≥0.02 μg/ml)[4]。2004年发布的《风湿热诊治指南(草案)》对初发A群链球菌感染给出的治疗方案如下：体质量<27 kg者可肌内注射苄星青霉素60万U，体质量>27 kg者肌内注射120万U一个剂量即可[5]。2011年正式发布的《风湿热诊断及治疗指南》则将使用一个剂量修改为qd，连用2～4周[1]，但未给出任何参考文献，依据不足。药品说明书中规定的2～4周一次更符合该药的药理学、药动学特点。

1.2 细菌耐药性 《风湿热诊断及治疗指南》推荐使用苄星青霉素qd，是否由于A群链球菌耐药性发生了变迁，需要通过增加血药浓度或作用时间才能获得良好的抗菌作用呢？最新的美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)抗微生物药物敏感性试验的执行标准给出了明确的答案：在β溶血性链球菌(包括A群链球菌)中，对青霉素和其他β-内酰胺类药物不敏感的菌株(青霉素MIC>0.12 μg/ml，氨苄西林MIC>0.25 μg/ml)极为罕见，而且A群链球菌的非敏感株未曾有过报道[6]。

1.3 现有诊疗规范推荐用法 《风湿热诊断及治疗指南》的超说明书用法与药品说明书用法，相关诊疗规范支持哪种？进一步查阅相关文献，寻找支持该指南推荐用法的依据[7]。对比所查阅的文献，发现不同文献对于预防风湿热复发，苄星青霉素的用法均是较长时间(1周以上)给药一次，没有qd的用法。治疗初发A群链球菌感染、A群链球菌性咽炎，该指南中苄星青霉素的用法与其他文献用法大相径庭。根据辉瑞公司生产的苄星青霉素的药品说明书中规定的用法用量，治疗A群链球菌性咽炎成人单次注射120万U；预防风湿热复发，于一次急性发作后每个月给予120万U或每两周给予60万U。《实用内科学》中关于风湿热的抗生素治疗方案为普鲁卡因青霉素40万U～80万U肌内注射，qd，共10～14 d，或长效青霉素120万U，肌内注射一次[2]。《热病》中相关方案为：(1)治疗急性风湿热(清除A群链球菌)、A群链球菌性咽炎，采用青霉素治疗10 d或苄星青霉素120万U肌内注射一剂；(2)预防风湿热复发(此前确诊风湿热)，采用苄星青霉素 120万U肌内注射，每3～4周一次[8]。世界卫生组织关于风湿热与风湿性心脏病的专家咨询报告指出，根除A群链球菌感染，口服青霉素(青霉素V或青霉素G)应坚持服用10 d，如果预计患者不能坚持口服抗生素治疗方案，肌内注射一次苄星青霉素即可治疗感染。在UpToDate网站中检索“急性风湿热的治疗与预防”，其中抗生素治疗部分指出，无论是否有咽炎，均应按照链球菌性咽炎治疗，给出的成人链球菌性咽炎的治疗方案中苄星青霉素的用法用量为120万U肌内注射一次[9]。一篇关于风湿热初级预防的文献综述列出了链球菌性咽炎治疗方案，其中苄星青霉素的用法用量为体质量<27 kg者给予60万U；≥27 kg者给予120万U，肌内注射一次[10]。《澳大利亚风湿热和风湿性心脏病指南》中，急性风湿热的治疗推荐单次肌内注射苄星青霉素(优先)或口服青霉素V 10 d[11]。《澳大利亚急性风湿热和风湿性心脏病预防、诊断和管理指南(第2版)》给出了相同的治疗原则，并根据体质量给出了更详细的给药剂量[12]。2012年更新的《美国A群链球菌性咽炎诊断与治疗临床实践指南》、美国感染病学会(IDSA)2013年更新的《A群链球菌性咽炎的治疗指南》中，关于A群链球菌感染、A群链球菌性咽炎，苄星青霉素治疗方案均为肌内注射60万U(体质量<27 kg者)或120万U(体质量≥27 kg者)一剂，推荐强度为“强烈推荐”,证据等级为“高等级”[13-14]。

1.4 临床循证证据 《热病》有如下说明：急性风湿热继发于A群链球菌感染，研究表明短程治疗有效(给药方案见1.3项)。临床试验显示苄星青霉素可降低风湿热的发生率(从2.8%降至0.2%)[8]。以“风湿热”、“苄星青霉素”为关键词，在Cochrane数据库中检索相关文献，仅有1篇关于阿莫西林和苄星青霉素治疗A群链球菌性咽炎的临床对照研究[15]。该研究将分别来自埃及和克罗地亚的两个城市符合入选标准的558例门诊患儿(2～12岁)随机分组，分别给予每日口服一次阿莫西林或单次肌内注射苄星青霉素治疗。结果显示，在克罗地亚，不论是意向性(intention-to-treat,ITT)分析还是遵循研究方案(per protocol,PP)分析，肌内注射苄星青霉素与口服阿莫西林的治疗成功率均相当；在埃及，口服阿莫西林与肌内注射苄星青霉素在ITT分析中无可比性(15.1%的差异)，但在PP分析中具有可比性(-9.3%的差异)。因此，如果考虑口服给药的依从性，单次肌内注射苄星青霉素治疗A群链球菌性咽炎可能是更好的选择。

2 不可靠指南的现状

药品说明书和临床指南是临床医师在临床诊疗中最常参考的资料。在临床实践中发现，由于药品说明书可能存在更新滞后的情况，不少临床医师倾向于参考临床指南，部分临床医师甚至把临床指南奉为“金标准”。实际上，国外对循证指南的可靠性评估发现，保守估计50%以上的指南存在方法学缺陷、主要参考证据存在疑问、结局与预期不符等问题，与国家卫生机构认可的指南相比，由医学专业协会发起并撰写的指南质量相对较差[16]。

3 讨 论

对于初发链球菌感染，消除链球菌感染灶短程治疗10 d左右有效[8]。苄星青霉素作用时间长达2周以上，按照药品说明书应该只需给予1剂即可，大量国内外指南等文献推荐用法均为仅需肌内注射1次，符合该药品的药理学、药动学特点及药品说明书用法，且临床显示有效。另外，由于A群链球菌的非敏感株未曾有过报道[6]，增加给药频次不仅没有必要，而且可能导致药物过量，其后果尚不明确。因此，《风湿热诊断及治疗指南》中苄星青霉素qd，连用2～4周的用法不可靠，安全性不明确，临床应谨慎参考。

药品说明书由国家药品监督管理局审批，是药物合理使用的技术性规范。在中国，司法鉴定主要参考药品说明书。医师根据药品说明书对患者做出临床用药决策，有法定依据。特殊情况下，在使用“药品未注册用法”时需非常慎重，即使是指南推荐用法也需有充分的科学依据证明用药的合理性。建议今后制订类似指南应该有药学专家、感染科专家参与。