分泌型卷曲蛋白5与2型糖尿病的相关性研究进展

刘敬敬 孙晓芳 （通讯作者）

（1 扬州大学附属苏北人民医院内分泌科 江苏 扬州 225002）

（2 扬州市江都人民医院内分泌科 江苏 扬州 225200）

1.2型糖尿病

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是以血糖增高为主要特征的机体内三大产热营养素代谢紊乱导致的慢性代谢性疾病。根据近几十年来的流行病学数据显示，全球2 型糖尿病（TyPe 2 diabetes mellitus，T2DM）的发病率以每年 10% 左右的速度在增加；而在我国，根据2010 年的全国性糖尿病流行病学的调查显示，我国成年糖尿病患病率为11.6%，糖尿病前期率达50.1%[1]。此外，糖尿病导致的周围血管病变亦是影响患者预后的重要因素，研究报道，40 岁以上，病程超过5 年的糖尿病患者周围血管病变的比例高达90.8%，周围血管病变是导致糖尿病患者高位截肢的最主要原因[2]。因此，研究糖尿病的发病机理，进行病程早期的筛查和干预，对提高糖尿病患者的预后，减少并发症带来的不良结果具有重要的意义。

2.分泌型卷曲相关蛋白5

分泌型卷曲蛋白 5（Secreted frizzled related Protein 5，SFRP5）是分泌型卷曲相关蛋白家族中的一员，于最初于视网膜色素上皮细胞中被发现大量表达[3]。随着对SFRP5 的深入研究，该蛋白被证实为抗炎因子，主要通过其氨基端的半胱氨酸富集区(Cysteine Rich Domain，CRD)，该区域与Wnt受体Frizzled 蛋白具有高度的同源性，因此，SFRP5 可以与Frizzled 蛋白竞争性地结合Wnt 受体，从而形成无功能的复合体，进而抑制Wnt 信号通路的功能，Wnt 信号通路参与机体内多个生理过程，近年来的研究证实，Wnt 信号与肥胖，胰岛素抵抗，糖尿病的发生发展都有密切的关系[4]；此外，Wnt 信号通路可刺激多种细胞周期因子的表达，促进胰岛B 细胞的增殖，从而调控机体内的胰岛素代谢过程。近年来，关于SFRP5在T2DM 的发病机制，临床预后，诊断治疗等方面的研究较多，本文旨在通过总结近年来该领域的研究，对SFRP5 在T2DM 病程和诊治中的相关性作一综述。

3.SFRP5与T2DM的相关性基础研究

肥胖而导致的血糖血脂代谢紊乱以及胰岛素的抵抗与T2DM的发病机制密切相关，关于SFRP5 与T2DM 的基础研究亦主要集中于SFRP5 与肥胖和胰岛素抵抗的相关研究。大量前人的研究发现，SFRP5 与脂肪细胞的分化和肥胖密切相关[5]。Mori 等人的研究发现，SFRP5 基因缺失的小鼠与野生型小鼠相比，其总的脂肪细胞的数目并没有差别，但SFRP5 基因缺失的小鼠的大体积脂肪细胞的数量显著低于野生型小鼠，提示SFRP5 并不会影响脂肪细胞的增殖，而更可能在细胞分化的过程中发挥作用。为了进一步验证SFRP5 抑制脂肪细胞的作用是否具有组织自主性，研究者将SFRP5 缺失和野生型的小鼠脂肪组织移植到了瘦素受体缺乏的小鼠皮下，10 周后，两组的脂肪组织均有增长，但SFRP5 基因缺失的小鼠脂肪自主与野生型小鼠相比，其大体积脂肪细胞的数量仍明显减少，由此说明，SFRP5 调控脂肪细胞增殖的作用具有一定的组织自主性。这一现象也在其他的研究中得到了证实。有研究者假设，SFRP5 与脂肪细胞中可能存在一种负向的反馈调节机制，该机制的具体作用机理可能是SFRP5 与Wnt5a 受体竞争性结合，而在机体处于肥胖状态的时候，SFRP5 的分泌减少，Wnt5a 的表达增加，增加的Wnt5a 进一步抑制了SFRP5 的mRNA 的表达，但目前对脂肪细胞中SFRP5的具体分泌控制的机制都停留在推理假设的阶段，仍缺乏确切的研究，该领域也将会成为未来的研究热点。根据近年来备受关注的T2DM 的炎症病因学理论，胰岛素抵抗的主要触发因素为炎症刺激，当巨噬细胞浸润脂肪组织时，由巨噬细胞分泌的TNF-α，白介素-6 等多种促炎因子到达胰岛素作用的靶细胞后，激活促炎信号，促炎信号与胰岛素代谢信号互相作用，因此胰岛素代谢生物效应的受阻，从而发现胰岛素抵抗。作为抗炎性的脂肪因子，SFRP5 与胰岛素抵抗具有密切的相关性。在脂肪组织中，胰岛素抵抗主要与巨噬细胞介导的炎症反应相关。Ouchi 等人的研究发现[6]，在进行相同的高脂高糖饮食喂养12 周后，SFRP5 基因缺失的小鼠与野生型小鼠相比，其葡萄糖代谢障碍和胰岛素敏感性受损的程度明显增加，空腹血糖和体内胰岛素的水平也明显升高；同时，SFRP5 基因缺失的小鼠脂肪组织中巨噬细胞的数量显著高于野生型小鼠，提示SFRP5的缺失会促进炎症反应。此外，作为非经典Wnt 通路上的关键分子，c-jun 氨基端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）的活化在SFRP5 缺失的情况下也明显增强，该分子的活化能够进一步磷酸化胰岛素受体底物1（Insulin recePtor substrate-1，IRS-1）上的丝氨酸，从而达到促进胰岛素抵抗的作用。JNK1 是SFRP5 调节胰岛素抵抗的重要互作分子，在SFRP5 和JNK1 双基因缺失的小鼠实验中，JNK1 的表达缺失能够改善小鼠的胰岛素敏感性，进一步证明了SFPR5-JNK1 通路在调节机体糖代谢和胰岛素敏感性中的作用。以上研究表明，SFRP5 在改善T2DM 的胰岛素抵抗中可能作为一个潜在的治疗靶点，其具体机制仍待今后的进一步深入研究。

4.SFRP5与T2DM的临床相关研究

尽管目前尚未有研究证实SFRP5 能够作为T2DM 明确的治疗靶点，但大量的临床观察研究显示，SFRP5 的水平与T2DM 患者的预后密切相关。多个临床观察性研究证实，血循环中的SFRP5 与T2DM 以及肥胖相关：T2DM 的患者与糖耐量正常(Normal Glucose Tolerance，NGT)相比，其循环SFRP5 的含量明显降低[7]；而进一步对T2DM 的患者依据BMI 进行体质量正常组(BMI＜25kg/m2)和超体质量组(BMI ≥25kg/m2)对比血循环中的SFRP5 的水平，发现T2DM 的超体质量亚组的SFRP5 的水平较体质量正常组相比明显降低[8]。德国的研究者则通过他们的研究，发现了相反的规律，Castensen 等人的研究纳入了47 名咖啡摄入量研究的参与者，测量研究者的血清SFRP5，Wnt5a 和脂连素的水平与代谢和机体免疫等方面的关联[9]。他们的研究发现，SFRP5 与机体的胰岛素抵抗，氧化应激标志物直接相关，该结果显示，血清中SFRP5 的浓度与胰岛素抵抗的程度呈正性相关的趋势。由Flehmig 等人发表的研究中[10]，他们纳入了213 位研究者，他们的结果表明，T2DM 的患者血清中SFRP5 的含量与糖代谢正常的人群相比明显偏高。研究的样本数较少，T2DM 的病程差异，人种的差异等可能是导致结果相反的原因，因此关于SFRP5 在T2DM 患者中的表达水平，仍需要未来大样本，多中心的研究来论证。T2DM 合并主动脉，冠状动脉，脑动脉等中等以上动脉的血管病变，往往是造成T2DM 患者致残，致死的主要原因之一。SFRP5 的水平与T2DM 合并大血管病变亦具有一定的相关性。研究发现，相比于单纯的T2DM 患者，合并了大血管病变的T2DM 患者血循环中的SFRP5 的水平明显降低，且降低的程度与血管病变的严重程度明显相关[11]；但亦有研究得出了相反的结论，由金屏等人发表的研究显示，SFRP5 是T2DM患者发生冠脉病变的保护性因素，研究将396 例T2DM 合并冠脉病变的患者根据Gensini 评分分为轻中重度病变亚组，发现循环SFRP5 的水平与Gensini 评分呈负相关关系，重度病变的SFRP5 水平显著高于轻度和中度病变患者，但合并冠脉病变的T2DM 患者SFRP5 含量显著低于单纯T2DM。SFRP5 作为抗炎因子，其缺失可能导致机体对抗血管内皮损伤等炎症反应的功能明显下降，T2DM 患者体内的脂肪代谢紊乱，脂肪因子的分泌失调也可能与此相关，其具体的作用机制仍需进一步的研究证实。综合以上研究，SFPR5 在循环中的含量可能作为T2DM 患者是否合并血管病变的一个早期筛查指标，对早期筛查和预防糖尿病合并血管病变具有一定的临床指导意义。

5.总结与展望

SFRP5 在T2DM 的发病机制，预后的判断等方面具有一定的相关性，尽管目前尚未有研究能够确切地证实SFRP5 在T2DM的发病过程中的作用机制，随着分子生物学，基因组学等方面的研究的进一步深入，SFRP5 可能会成为T2DM 在诊治过程中的一个重要的靶点分子。未来仍需要设计更加完善，样本量更大，参与中心更多的研究来填补这一领域的空白，为T2DM 以及其合并症的预防和早期筛查提供重要指导。