肠道菌群失调与动脉粥样硬化的研究进展

王琳，刘富强，综述，王军奎审校

（1. 西安医学院，陕西 西安 710032；2. 陕西省人民医院 心血管内一科，陕西 西安 710068）

0 引言

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的发病率在发达国家呈上升趋势，随着人民生活水平提高，我国发病率也逐步上升，是当今危害人类健康和生命的主要疾病之一。现将肠道菌群失调及其代谢产物与AS 的最新研究进展做一综述分析，以便为动脉粥样硬化性心脏病（Atherosclerotic cardiovascular disease，ACVD）提供新的理论依据。

1 肠道菌群的概述

人体本就是一个带菌体，而人体中最大的微生物场所就是肠道。肠道微生物大多数由细菌组成，而从婴儿到成年人体的肠道菌群会发生变化但成年后肠道菌群基本稳定[1]。肠道菌群沿着消化道的解剖其组成的丰度和多样性不同。研究发现胃里有103–104、空肠里有105–106 和回肠末端有108–109，但在大肠中发现的细菌细胞最多1011（每克肠含量）。空肠中多为链球菌，回肠远端、升结肠和直肠的菌群多为拟杆菌、柔嫩梭菌亚群和球形梭菌。肠道菌群是由1150 多种种类组成，主要有厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门组成，而厚壁菌门和拟杆菌门占肠道菌群中的90%[2]。宿主与肠道菌群处于互利共生的动态平衡关系，宿主为肠道菌群提供赖以生存的营养物质，同时肠道菌群参与宿主的多种生理过程，其中包括营养物质的吸收，必需维生素的供给、肠道上皮屏障功能的调节、免疫系统的防御以及信号分子的产生。

正常情况下肠道菌群的数量、种类保持一定的比例并共同维护肠道微环境的稳定，但饮食、抗生素使用以及疾病等的多种因素影响可打破肠道菌群的稳态[3]，并且可以在短时间内迅速变化。人类肠道菌群是健康和疾病的一个主要因素，肠道菌群失衡在肥胖、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝以及某些类型癌症等疾病发生发展中起重要作用。

研究表明，肠道菌群与炎症代谢性疾病相关。Ley[4]等人首次发现肥胖型小鼠与瘦型相比，肠道菌群中拟杆菌门数量减少，而厚壁菌门数量增加。Pedersen[5]等人研究发现普沃氏菌可以诱导胰岛素抵抗与加重葡萄糖耐受不良。临床研究表明[6]，非酒精性脂肪肝患者与健康人群相比体内变形菌门与梭杆菌门丰富，而且发现普沃氏菌的减少可能对非酒精性脂肪肝患者有害。最近研究发现梭杆菌、产大肠杆菌素的大肠杆菌和产肠毒素脆弱拟杆菌，都与脱氧核糖核酸损伤和肿瘤进展有关[7]。

2 肠道菌群及代谢物与AS

肠道菌群失调是AS 的独立危险因素之一。研究发现，肠道菌群紊乱能激活免疫应答和影响脂质代谢，从而参与AS发生发展过程。利用16 srRNA 基因的焦磷酸测序分析了动脉粥样硬化的细菌多样性，表明动脉粥样硬化斑块含有与肠道菌群中相同的细菌 DNA[8]。ACVD 患者的粪便与健康人群相比主要在类杆菌和普雷沃氏菌相对减少，而链球菌和埃希氏菌增多[9]。动物实验研究发现乳酸菌对高胆固醇饮食喂养的大鼠有降低甘油三酯和胆固醇水平的作用[10]，从而显著减少 As 模型小鼠斑块面积。同时天然中草药也有降低高脂饮食诱导的代谢性内毒血症，并降低促炎细胞因子和趋化因子在AS 上的表达。

2.1 肠道菌群失调与免疫应答。现代医学认为，AS 被认为是一种涉及多种免疫细胞类型的慢性炎症性疾病。肠道菌群失调可以破坏肠上皮屏障功能导致肠道通透性增加、细菌移位增加和体内内毒素增加，引起全身炎症发应[11]，并且引起免疫介质的强烈反应。一旦肠道上皮屏障受损，病原体相关分子模式（PAMPs）的入侵会引发免疫反应，并引起全身和组织特异性炎症。Toll 样受体（TLR）和核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体以及细菌产物如脂多糖（LPS）和肽聚糖（PG）的识别和参与导致显著的炎症反应，这在宿主防御反应中至关重要。脂多糖（LPS）是革兰氏阴性菌的细胞壁成分。肠道菌群失调可以破坏肠上皮屏障功能，导致肠道通透性增加，随后LPS 进入血液。肠源性LPS 会激活 TLRs信号转导通路，可以引起免疫细胞上TLR 及其下游靶点的激活产生免疫反应，导致炎症发生。

2.2 肠道菌群及其代谢产物与AS。近年研究发现肠道菌群失调不仅引起炎症和免疫反应，而且肠道菌群及其代谢物胆汁酸、短链脂肪酸（SCFAs）影响脂质代谢和影响宿主三甲胺代谢途径参与AS 的发生发展[12]。

2.2.1 胆汁酸：肠道菌群参与胆汁酸代谢，促进脂质的消化与吸收。胆汁酸可作为信号分子激活核受体中的法尼醇X 受体（FXR）、G 蛋白偶联受体（TGR）和维生素D 受体，调节糖代谢和脂质代谢。胆汁酸激活FXR 和TGR5，抑制单核细胞、肺泡巨噬细胞和枯否细胞吞噬脂多糖和产生炎性因子，抑制炎症，具有抗AS。实验研究表明，FXR 和TGR 5 的双重激活主要通过蛋白激酶A 依赖的方式使NF-κB 失活来降低血脂和减轻炎症，从而显著减轻AS 的形成[13]。

2.2.2 SCFAs：研究发现，SCFAs 如乙酸、丙酸、丁酸是厌氧菌发酵盲肠和近端结肠的碳水化合物如果胶、半纤维素和半乳糖低聚糖产生的，SCFAs 可诱导宿主肠道糖异生，也可作为激素调节肠道免疫稳态的作用[14]。

2.2.3 氧化三甲胺（TMAO）：肠道菌群的代谢产物TMAO影响胆固醇代谢，已成为AS 和心血管疾病的发展的关键机制之一。TMAO 是由肠道菌群代谢食物中磷脂酰胆碱所形成的。磷脂酰胆碱常存在于红肉、贝壳类和鸡蛋。已研究发现TMAO 的形成过程分两步：第一步，磷脂酰胆碱被肠道菌群代谢形成三甲胺（TMA）；第二步，肝脏中的黄素单氧酶3（FMO3）进一步加工TMA 形成TMAO，其中 FMO3 是产生 TMAO 的关键酶。三种磷脂酰胆碱代谢物物，胆碱、TMAO 和甜菜碱与心血管疾病的风险正相关[15]。一项随访长达5 年的研究发现循环血液TMAO 可作为不良心脏事件预后指标[16]。

TMAO 可通过增加巨噬细胞中泡沫细胞的形成和降低肝脏胆汁酸合成酶（Cyp7a1、Cyp27a1）和胆汁酸转运蛋白（Oatp1、Oatp4、Mrp2 和 Ntcp）的水平从而增加胆固醇水平导致AS[17]。研究发现，TMAO 能以浓度依赖性的方式激活肌醇-1，4，5- 三磷酸通路介导细胞钙库内Ca2+的释放，进而介导血小板的高反应性，促进血栓形成和急性心血管事件的发生风险。最新研究发现TMAO 可通过诱导内皮细胞功能障碍和增加单核细胞粘附而加速动脉粥样硬化的发展。

3 以肠道菌群为干预靶点的动脉粥样硬化防病机制

3.1 饮食结构的调整[18]。减少磷脂酰胆碱的摄入有助于减少TMAO 的产生，从而抑制AS。益生菌或益生元有助于调节肠道菌群的组分改变和功能失调抗AS。动物实验研究发现乳酸菌对高胆固醇饮食喂养的大鼠有降低甘油三酯和胆固醇水平的作用[16]。

3.2 药物治疗肠道菌群失衡。如抗生素和TMA 抑制剂（3，3-二甲基-1-丁醇）从而抑制 As[19]。研究发现3，3- 二甲基丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol，DMB）与胆碱结构上相似，且DMB 是 TMA 裂解酶的强效抑制剂，抑制肠道菌群代谢产生TMA，抑制了动物模型中 AS 的发生。

3.3 中医。在治疗AS 上常选取内关、足三里、丰隆等[20]穴位针刺AS 可有效改善血管内脂质堆积，保护血管内皮，稳定斑块，抗炎抗氧化，从而预防AS 的病理改变的形成和发展。

4 总结与展望

大量研究表明，肠道菌群与动脉粥样硬化的发生发展有着密不可分的关系，故调节肠道菌群可作为治疗的新的潜在靶点。但肠道菌群与AS 之间的相关分子机制还有待进一步研究，以便为动脉粥样硬化疾病提供诊断及治疗参考。