半枝莲抗肝细胞癌作用及机制的研究进展

王守梅，张树辉，胡旭东

（1.上海中医药大学基础医学院 生物教研室，上海 201203；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 病理科，上海 200437）

0 引言

半枝莲（scutellaria barbata D.Don）为唇形科黄芩属植物半枝莲的干燥全草，始载于《药镜拾遗赋》。其性辛，苦，寒。归肺、肝、肾经。具有清热解毒、消肿止痛，抗肿瘤等功效[1-3]。临床上半枝莲用于治疗多种恶性肿瘤，包括原发性肝癌。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌的主要类型，据统计我国每年超过30 万人死于肝细胞肝癌[4]，它是全球第五大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第二大原因[5]，其治愈率和生存率较低，术后复发、转移和死亡率极高。近年来研究表明半枝莲在肝细胞癌治疗中具有抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和分化、增强化疗药物毒性和减少耐药等[6]作用，现对其抗肝细胞癌（HCC）的药理效应及分子机制作一综述。

1 半枝莲抑制肝细胞癌（HCC）的细胞增殖

半枝莲可抑制不同肝癌细胞系的细胞增殖。王莹等[7]实验研究发现半枝莲多糖浓度在50μg/ mL、100μg/ mL、200 μg/ mL 时对肝癌Hep G2 细胞生长的抑制率分别为30.03%、33.36%、45.96%，抑制效果也较为明显。黄新伟等[8]研究显示半枝莲水提液和去纳米颗粒水提液体均对人肝癌SMMC-7721 细胞的增殖有显著抑制作用。刘佳维等[6]的实验发现半枝莲多糖浓度在2. 5μg/ mL、5μg/ mL、10 μg/ mL 时对SMMC7721 细胞生长的抑制率分别为20.10%、20.77%、26.18%。

半枝莲通过调控细胞增殖周期抑制HCC 的细胞增殖。Thao 等[9]实验研究发现半枝莲scutebarbalactoneVN 可下调CDC25A 和AURKA 基因表达，以抑制细胞周期途径，并使肝癌细胞和抗氧化途径中HMOX1 和HSPA1A 基因再活化，还可有效阻断NF-κB 通路以抑制肿瘤细胞生长。

此外，半枝莲还可通过调控癌基因激活抑制HCC 的增殖。宋高臣等[10-12]研究发现，半枝莲多糖可通过上调抑癌基因Rb、P16 蛋白表达，下调癌基因N-ras、C-myc mRNA及蛋白表达，并调节血清蛋白差异表达，抑制HepA 细胞增殖。康志强等[13]实验研究将大鼠诱发原发性肝癌造模，分组分别给予半枝莲和苦参碱灌胃治疗，发现半枝莲组较苦参碱组更能有效减少肝癌结节数，并且下调肝癌大鼠肝脏组织中ADMAM10 的表达更为明显。

2 半枝莲诱导肝细胞癌（HCC）的细胞凋亡

细胞凋亡是保持机体内环境平衡的一种自我调节机制，它是在基因调控下所发生的一系列细胞主动死亡的过程。Gao 等[14]实验研究显示半枝莲中的TF-SB 可降低线粒体膜电位，同时DNA 片段显著增多，上调线粒体凋亡相关因子Smac、Apaf-1、Cyt-C、Caspase-9 和Caspase-3 的水平，进而诱导MHCC97-H 细胞凋亡。代志军等[15]研究显示ESB含药血清作用下H22 细胞S 期细胞所占的比例明显减少，G1 期细胞增多，其中空白对照、ESB 低、中、高剂量组、5-氟尿嘧啶组H22 细胞凋亡率分别为0.51%、1.07%、3.15%、7.83%、11.26%，半枝莲可诱导肝癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长。

3 半枝莲抑制肝细胞癌（HCC）的侵袭和转移

肿瘤的生长和转移是多种因素综合作用的结果，侵袭和转移是恶性肿瘤细胞的另一个主要特征。李洁等[16]等建立了肝癌 H22 小鼠血道转移模型，探讨半枝莲对肝癌 H22 肿瘤细胞转移的作用，结果显示，半枝莲可增强小鼠的免疫功能，减轻化疗药对其免疫器官的损害，同时能够明显降低小鼠肺质量、肺转移灶数目及肺转移瘤生长指数，表明半枝莲对肝癌血道转移确实有一定的抑制作用。Dai 等[17-18]研究显示半枝莲中TF-SB 可抑制HUVECs 和MHCC97H 细胞增殖和侵袭，通过TF-SB 下调VEGF、MMP，同时上调TIMP 表达，抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞转移。

4 半枝莲抑制肝细胞癌（HCC）的血管生成

HCC 的生长及转移具有血管依赖性，半枝莲中的多种成分可抑制肿瘤血管生长，从而达到治疗HCC 的效果。Dai 等[17-18]研究显示半枝莲中TF-SB 可抑制HUVECs 和MHCC97H 细胞增殖和侵袭，通过TF-SB 下调VEGF、MMP，同时上调TIMP 表达，抑制肿瘤血管生成。袁延强等[19]发现半枝莲多糖通过下调VEGF 能抑制肿瘤血管的生成。Song 等[20]也发现半枝莲中的汉黄芩素可降低肿瘤细胞中HIF-1α 表达并减少VEGF 分泌，通过降低血管生成因子活性，来发挥抗肿瘤作用。提示半枝莲具有抗HCC 肿瘤血管生成的活性。

5 半枝莲通过免疫调节抑制肝细胞癌（HCC）

半枝莲中的半枝莲多糖是其有效成分，叶华等[21]将H22 荷瘤小鼠分为模型组、CTX 组、半枝莲多糖（50、100、200 mg/kg）组，CTX 组ip 给药20 mg/kg，模型和半枝莲多糖组分别ig 给药，均连续给药10d。发现半枝莲多糖能抑制H22 肝癌细胞在小鼠体内的生长，在50-200 mg/（kg·d）量具有剂量相关性；能激活脾脏功能，使脾内免疫细胞增殖、活化，促进脾细胞分泌 TNF-和 IL-2，与模型组相比差异具有显著性（P<0.01），因而增强体内的免疫应答。窦锦明等[22]证明，半枝莲黄酮可显著抑制HepA 等细胞生长，而使荷瘤小鼠胸腺、脾指数显著升高。

6 半枝莲在肝细胞癌（HCC）治疗中的增效、增敏、减毒作用

宋高臣等[23-24]发现，半枝莲多糖能显著增强化疗药物环磷酰胺对H22 荷瘤小鼠的抗癌活性，增加免疫器官重量，增强单核巨噬细胞功能，提高IL-2、IL-12 和TNF-α 活性，同时可逆转环磷酰胺所致外周血白细胞减少。孙叙秋等[25]研究结果显示，半枝莲乙醇提取物与顺铂单独用药时均可呈时间和浓度依赖性地抑制肝癌细胞增殖率，半枝莲乙醇提取物与低剂量顺铂联合应用后对HepG2 和Bel7402 两种肝癌细胞的抑制作用大于单独用药（P<0.05），且可产生协同抗癌作用（Q>1.15），说明半枝莲乙醇提取物与低剂量的顺铂（0.5 μg/ mL）联合应用时可显著增强顺铂对肝癌细胞增殖的抑制作用，产生协同抗肝癌作用。同时，牟卫伟[26]等[27-28]研究也发现半枝莲乙醇提取物与低剂量顺铂联合应用时，体外可显著增强顺铂对肝癌细胞增殖的抑制作用，体内能显著提高顺铂对小鼠H22 肝癌移植瘤的抑瘤效果。

7 结论

半枝莲作为一种传统用于清热解毒的中药，主要通过抑制HCC 细胞生长、侵袭和转移，诱导细胞凋亡，抗血管生成，调节免疫等机制起到抗HCC 的作用。半枝莲在现代临床抗肿瘤治疗中应用广泛，疗效确切，其抗肿瘤作用机制的研究已取得一系列成果。但由于其成分繁多，机制复杂，许多问题仍不明确[27]，还需要进一步对半枝莲抗肝癌的构效关系和药理作用深入研究和探讨，以及与其他中药材配伍使用的机理研究，以便将半枝莲开发为成分明确、疗效明确、质量可控的现代植物药，更好地、更有效的服务于临床和患者。