黄春林教授运用中医药防治环孢素A肾毒性的策略＊

王晓磊，文 彬，邹 川，林启展，吴禹池，卢富华，刘旭生

（1. 重庆市中医院肾病风湿病科 重庆 400011；2. 眉山市中医医院肾病科 眉山 620010；3. 广州中医药大学第二附属医院/广东省中医院肾病科 广州 510120）

黄春林教授是广东省名中医，博士生导师，国家中医药管理局第二批、第三批、第四批全国名老中医学术继承指导老师，从事临床、科研、教学50 余载，治学严谨，经验丰富，临床擅长辨病辨证相结合，运用中医思维认识现代医学临床问题及药物属性，采用中西医结合的方法治疗肾脏疾病。

环孢素A（cyclosporin, CsA）的急性肾毒性与CsA引起的肾血管收缩，血管阻力增加，肾脏血流灌注不足，导致肾脏微血管及大血管的广泛损害及坏死，但随CsA 剂量降低或药物停用，肾脏血液动力学紊乱得到改善，肾功能可恢复正常，常无持久的肾脏病理改变。而CsA慢性肾毒性包括CsA的直接细胞毒作用以及CsA诱导转化生长因子-β(TGF-β)水平提高，使肾组织血栓性微血管病变、肾小管细胞肿胀空泡形成及肾间质纤维化，为不可逆的肾间质纤维化，逐步演变为慢性肾衰竭。目前尚无直接且有效的方法防治CsA的肾毒性，西医治疗方法仅限于有他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物、基因治疗、细胞因子及靶向药物治疗等。

从中医学角度认为肾纤维化形成是伏毒人体－久积肾络－湿瘀毒交织搏结－肾络瘀阻－微型癥积形成，这与西医因Wnt/β－连环蛋白信号通路激活－上皮间充质转化－细胞外基质增多－微循环持续受损－肾纤维化形成的病理过程极其相似。中医的治病仍以整体观念及辨证论治为原则，其肾纤维化微型癥积主要病机仍以“虚、湿、瘀、毒”为主[1]。临床上使用单味中药及其提取物、复方制剂等，可以起到从多方面、多层次、多角度发挥其改善肾功能、干预肾纤维化、防治肾衰竭的作用。但此类临床研究多立足点在药物已造成肾纤维化的治疗为主，而黄老认为对于CsA的肾毒性应重在预防早期其引起的肾脏缺血及肾小管损伤，针对不同病机阶段，早期以益气养血，温通肾脉合用利水消滞之品为主，后期以活血散结，化痰祛瘀为主，以达到攻补兼施、双向调节的目的。

同时，随着肾脏病理诊断在临床上的广泛开展和肾脏病理诊断技术的不断提高，黄老在秉承传统中医理论的同时，广泛运用中医宏观和微观辨证相结合，特别是针对隐匿性、疑难性肾脏疾病（如CsA 造成的肾纤维化）在无症可辨的情况下，探讨其中医病机与肾脏病理演变的相关性，通过中医思维认识药物属性和毒副作用，把握此类肾脏疾病的转归，运用中医药干预已达到防治或延缓疾病发生进展的目的，临床效果显著。

笔者有幸跟随黄老学习，结合黄老经验及相关文献，试针对CsA 临床应用中的肾毒性，运用中医取象比类理论认识CsA 的药性机理，结合其肾毒性的现代医学发生机制、肾脏病理等，通过病证结合、机理互参作为立论基础，确定其中医病机演变及治疗原则，筛选经方及中药进行组方配伍，一药多用防治CsA 的肾毒性，以达到减毒增效的目的。

1 CsA在肾脏病的应用与其引起的毒性反应

CsA 在肾脏病中的应用广泛，通过选择性的作用于T 淋巴细胞，影响细胞毒T细胞的聚集，从而减少下游细胞因子的产生与聚集，使炎症免疫反应降低，减轻对肾小球滤过屏障的损伤，稳定屏障的选择滤过作用[2]。但CsA 在临床的长期使用过程中，发现有诸多副作用，如肾毒性、肝毒性、神经毒性、高血压、多毛、牙龈增生等，其中肾毒性在临床上被认为是最为严重的毒副作用，且大多是不可逆转的毒性。

CsA 易引起肾脏局部微循环障碍，致使肾组织缺血和缺氧，损坏肾脏毛细血管内皮细胞，诱导炎性细胞浸润并释放炎性细胞介质，后产生TGF-β等毒性细胞因子，分泌和合成胶原纤维蛋白，并不断生成增加，大量沉积，导致肾小球硬化，肾间质和血管纤维化，肾功能逐步减退，最终形成终末期肾病（ESRD）[3]。

因此，运用CsA 治疗各类自身免疫或疑难肾脏疾病是把双刃剑。鉴于其出现肾毒性早期仅以肾小球滤过率（GFR）的降低为主，临床无特殊症状体征，隐匿性较强，故治疗上极易出现因剂量过多或长期应用导致不可逆性肾小管及血管等组织结构损伤，甚至于肾脏纤维化。现代西医研究以最大程度降低其的肾毒性效应，但没有一种药物是明确有效的，临床上防治其肾毒性发生的难度较大。

2 黄老运用现代中医取象比类、审证求因的方法，通过现代医学关于CsA 肾毒性的机理、肾纤维化的病理机制研究，判断CsA 在中医的药物属性及其肾毒性的病机

黄老认为：CsA 的肾毒性往往都是临床无症状的演变过程，临床上不易根据症状表现来辨证分析。《黄帝内经·素问》第五篇之阴阳应象大论：“辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴。”酸主收敛在五行中理解是针对气机循行，升降浮沉的。通过观察CsA 临床治疗肾脏疾病的作用机制和应用范围，运用中医取象比类、审证求因的方法来对CsA 药物属性进行判断。“取类比象”的方法是通过“取类”抓住矛盾的一般属性，而“比象”是在一般规律指导下，研究矛盾的特殊性。在中医看来，该药在中医的性味归经中属阴柔之品，收敛之品。“审证求因”是以病证的临床表现为依据,通过分析疾病的症状、体征来推求病因病机的方法。该药本具有固摄肾气肾精，精微物质不易从肾脏排出，起到降低蛋白尿的效果。但对于长期口服或本为肾气不足，易受阴邪收敛之品致病的机体，则会出现固摄太过，精血亏虚，不能濡养肝肾，进而发生肾毒性、肝毒性。

针对CsA 的毒副作用，黄老通过现代中医辨证思维认为其阴柔收敛，固摄血脉太过，导致血脉气血通行不畅，则引起高血压的风险较大。同时，中医认为其为阴邪致病，阴成形，易化物，久之形成痰瘀有形之邪，故临床可见多毛、牙龈增生等，以上其药物副作用皆能运用中医病机来阐述。而CsA 肾毒性，黄老认为CsA的中医药物属性为阴柔收敛之品，摄血固精太过，等同于现代医学证实其收缩肾入球、出球小动脉，导致肾脏血流灌注减少，滤过率减低。而血管收缩、交感神经张力升高均可导致出现高血压。中医认为的阴邪化物成形，即为现代医学研究内皮细胞功能受损后，血管收缩因子(内皮素和血栓素)释放增多、TGF-β、内皮素-1 以及活性氧和活性氮的产生，导致发生多毛、牙龈增生。CsA 导致肾纤维化的病理表现纤维素样坏死与微血栓形成均是血管壁破坏和血液运行障碍，符合肾脏灌注不足引起的缺血。同时，CsA导致的肾纤维化在肾活检后显示为闭塞性小动脉病(提示原发性内皮损伤)、肾小球缺血性塌陷或瘢痕形成、肾小管空泡化、完全性和局灶节段性肾小球硬化，以及局灶性肾小管萎缩和间质纤维化[4-5]。从中医病机观点认为精血不足，不能濡养脉络，肾脉失养，久则血脉运行不畅，血不利则为水，积水不散，留而为饮，积饮不散，亦能变痰，痰瘀互结，留滞肾府，瘀血闭阻肾络所致。

黄老临床运用取象比类，审证求因，中医病机与西医病理互参判断CsA 的中医药物属性，认为其肾毒性的中医病机为药性所伤，固精摄血太过，肾脉失养，阴成形化物，有形之邪阻于肾络。

3 黄老针对CsA 肾毒性的不同病机阶段，采取防治互用，攻补兼施的治疗原则，通过中药的双向调节作用既有效增加CsA 血药浓度，减少其用量，同时也可减轻其肾毒性，减少肾纤维化的发生

黄老对本病的临床研究思路在于运用“病证结合、机理互参”的现代中医“精准辨证”思维方法，针对临床使用CsA 时引起肾毒性，根据其发病机理、发病特点、病理机制、临床及病理表现等多方面来判断该病的核心病机和证候规律，宏观辨证与微观辨病相融合，并创新性的提出CsA 的中医药物属性、防治互用，攻补兼施的治疗原则。在针对小剂量使用或本身患有糖尿病、冠心病等脉络瘀阻之候的高危患者采取以防为主，改善肾脏缺血，治疗当以补益气血，疏通肾脉，濡养肾络为则，临床当多用补益气血，温通肾脉之品，同时佐以通滞之品，以预防固摄太过，起到补而不滞之功。而针对肾脏缺血后阴化成有形之邪，导致肾脏纤维化发生的患者则以攻为主，临床多运用活血散结，化痰祛瘀之品，临床选方用药结合经方效方、现代中医药研究，使中药能够“精准”治疗，达到双向调节，增效减毒的作用。

益气养血、温通肾脉：针对预防CsA 肾毒性的治疗中，黄老在临床中运用黄芪、防己、当归、淫羊藿、鹿衔草、五味子、金蝉花等多种中药起到益气养血，温通肾脉，并且其中多种药物现代药理研究均可发挥钙离子拮抗作用[6]。临床常运用钙离子拮抗剂如地尔硫卓提高CsA 血药浓度，在减少肾小球通透性及蛋白尿等的基础上[7]，还可通过阻滞引发心、脑、肾等血管平滑肌收缩的钙离子进入细胞内，缓解环孢素引发的肾血管收缩，减轻环孢素引发的肾损伤和血压升高。上述中药的现代药理研究与钙离子拮抗剂提高CsA 的药物浓度有明确的相关性。

活血化瘀，逐瘀通络：而针对治疗CsA 导致的肾纤维化，黄老主张攻补兼施，以活血化瘀，逐瘀通络的药物如丹参、川芎、桃仁、姜黄、大黄为主，兼用淫羊藿、黄芪、甘草等补益温肾之品。其中有研究表明应用大黄素可以通过促进BMP-7 的表达来发挥其延缓肾间质纤维化进程的作用[8]。同时研究发现黄芪、丹参有效单体黄芪甲苷、丹参多酚酸A 可降低肾切除大鼠肾组织TGF－β1 等的表达，降低血清肌酐、尿素氮含量，改善肾脏纤维化[9]。

由此可见，黄老对本病的临床研究方法即运用黄芪、防己、淫羊藿、丹参、五味子等药物有明显提高CsA血药浓度，同时对CsA 引发的肾毒性起到一定的防治作用，加以活血化瘀、虫类通络之品亦可抵抗肾纤维化。此运用中医宏观与微观辨证相结合的方法，在治疗疑难或隐匿性肾病中充分体现黄老“精准辨证”指导下遣方用药的特点，一药多用，防治互用，经方化裁，临床效果显著。

4 黄老选用防己黄芪汤合五子衍宗丸加减防治环孢素A的肾毒性

4.1 针对CsA 的药性所伤，固精摄血太过，肾脉失养，黄老选用加味防己黄芪汤改善肾脏血管的缺血及肾小管的损伤

防己黄芪汤出自《金匮要略》, 由防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣组成,以防己、黄芪、白术共奏益气祛风、健脾利水之效。现代药理研究表明[10],防己黄芪汤具有抗炎、镇痛、利尿、降血脂、调整免疫、抗凝血、抗动脉硬化、减肥、抗辐射、抗急性肾功能损伤等作用。其中，君药黄芪中含量最高的有效成分黄芪甲苷具有抗炎[11-12]、抗凋亡、抑制纤维化[13]等作用。临床合并有糖尿病、冠心病等心血管疾病的高危患者，CsA更易诱发肾毒性。故黄老在使用CsA 的同时，常联用防己黄芪汤化裁以起到预防有脉络瘀阻之候机体引起的肾损害。

4.2 针对精血互生互化理论，调整以车前子、五味子为君药的五子衍宗丸作为治疗兼证的合方

五子衍宗丸出自唐代的《悬解录》，主要成分由菟丝子、枸杞子、五味子、覆盆子、车前子五味药组方。中药方剂配伍遵循君臣佐使，而黄老将五子衍宗丸中车前子、五味子作为君药使用。原方五子衍宗丸功效在填精补髓，疏利肾气，平复下焦虚实寒热。黄老通过对君臣佐使配伍作以变化，方中重用车前子，在保证覆盆子、五味子、菟丝子发挥敛涩固精功效的同时，通过车前子利阳水，除湿滞，顾护肾主水道的功能，使得流动，发挥固摄但不过，补而不滞之功，预防血脉固摄太过，气血不足导致肾脉失养。五味子乙素是此方君药五味子的主要活性成分，具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎以及抗肿瘤作用，对心、脑、肝和肾等多种器官均具有保护作用[14]。现代中药研究已证明五味子乙素具有抗肾纤维化作用，其机制可能是通过抑制TGF-β/Smad 信号通路，抑制细胞外基质堆积和上皮间质转化，从而减轻肾缺血再灌注损伤引起的肾小管间质纤维化[15]。中医认为：“肾水，为肝之母，精血同源。”《张氏医通》:“气不耗，归精于肾而为精；精不泄，归精于肝而化清血。”故肾精亏耗亦可见视物昏花，而方中枸杞子、车前子二子兼有养肝明目之功，能够起到预防CsA 引起的肝毒性，组方用药因人而异，加减化裁以达到防治CsA肾毒性之外的其他副作用。

黄老运用现代药物研究技术探究复方的药效成分的变化，通过对CsA 肾毒性的中医病机的分析，探究五子衍宗丸配伍的量效关系，在治疗CsA 肾毒性中赋予新的意义，亦可为临床运用其抗CsA 肾纤维化的组方用药提供新的思路。

4.3 黄老针对有形之邪，滞于肾络，处方用药中配伍活血化瘀、虫类药物的策略

黄老针对阴邪成形，导致肾脏纤维化发生的患者以攻瘀通络为主，临床多运用活血散结，化痰祛瘀之品。如姜黄、丹参、红花等化痰祛瘀，其现代药理研究上述药物均具有抑制肾素-血管紧张素系统，扩张肾动脉，增加肾脏灌注，预防肾脏纤维化发生[16]。其中姜黄素通过减少炎症相关因子表达、诱导抗炎因子产生和在动物模型中靶向TGF-β/Smads等信号通路途径，在肾纤维化的启动和激活阶段预防炎症发生，重建氧化还原平衡，减少细胞外基质（ECM）过量沉积，抑制肾小管上皮细胞-间充质转化（EMT）从而发挥抗纤维化作用[17]。

当CsA 肾损伤进入肾纤维化阶段时，病邪已深入肾络，痰瘀等有形之邪已成，治疗中黄老认为虫类药物在抗肾纤维化生成中起到举足轻重的作用。叶天士云：“久发频发之恙，必伤及络，络乃聚血之所，久病必瘀闭。”黄老在临床常运用水蛭、地龙、全蝎、蜈蚣等虫类药起到透达攻窜、攻毒化痰的功效。上述药物活血化瘀之力较草本药物更强，可深入络脉，剔邪外出。现代医学认为血液动力学的改变、凝血机制的激活、纤溶系统的异常等可导致ECM 沉积引起肾纤维化[18,19]，实验室研究显示水蛭、地龙、全蝎、蜈蚣等虫类药及其提取物具有抗凝、抗血栓作用，能改善血液高凝状态和微循环，减轻肾脏损害并抑制肾脏纤维化形成。

故黄老认为，CsA 导致肾纤维化的病机主要表现为“血虚肾脉失养”和“痰瘀互结阻于肾络”。方选防己黄芪汤合五子衍宗丸加入活血、虫类药物组成，已达到攻补兼施、一药多用、双向调节的作用。同时，黄老也提出中西医结合治疗，常用此法与肾素-血管紧张素系统抑制剂联合用药，不但对降压有显著的疗效，也可舒张肾血管，加强肾灌注，改善CsA 引起的入球小动脉收缩导致的肾缺血，中西药并用以减轻CsA肾毒性。

5 小结与展望

CsA广泛应用在器官移植、自身免疫疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、肾病综合症等，但肾毒性及副作用明显，临床医生在用药过程中应高度重视。对于该药物对肾病的治疗在于抑制细胞免疫，减轻炎症因子浸润对肾小球滤过屏障的损伤，稳定足细胞，减少蛋白尿。而超过剂量或长期使用，则导致肾脏血管的缺血，血管内皮损伤，局部缺血，肾小球硬化萎缩，诱导炎性细胞浸润并释放炎性细胞介质，引起肾脏纤维化。黄老通过中医取类比象、审证求因的辨证思维认为CsA 其药性为阴柔收敛之品，导致肾毒性的中医病机为药性所致肾脉固摄太过，血气不足，脉络失养，阴化成形，痰瘀等有形之邪阻于肾络而成。黄老临床治疗予防己黄芪汤合五子衍宗丸加入活血、虫类药物，共奏益气养肾脉，逐瘀通肾络、攻毒复肾气之功。针对CsA 的毒副作用选方用药注重双向调节，减毒增效。临床中可根据病机演变的情况，选择防治的主次，特别针对使用CsA 易引起的肾毒性的高危患者应提前预防、及时干预，降低其发生风险和危害。

近年来，有学者在肾纤维化体外的细胞模型中利用高内涵分析技术，筛选抗肾纤维化中药化合物成分并深入研究其机制，为肾纤维化研究带来新思路[20]。中医药在单体及复方防治CsA 引起肾毒性方面已有明确的进展，但由于药物种类繁多，需要我们更多及更深层次的实验研究及相关数据去证实中药的确切作用机制。在临床中也可采用中西医结合方法防治CsA导致的肾纤维化，能够延缓肾脏病患者的病程，更好地发挥中医药独特优势，促进中医药事业的发展。