基于“咽肾相关”理论防治IgA肾病的研究进展＊

赵 洁，孟立锋，莫 超，蓝 芳，梁春琴，史 伟

（1. 广西中医药大学研究生学院 广西 530001；2. 广西中医药大学第一附属医院肾病科 广西 530023）

IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）是一种以IgA 为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积的肾小球肾炎，临床上以反复发作性肉眼血尿、不同程度的蛋白尿为主要表现，是目前全球范围内常见的原发性肾小球疾病[1]。国外IgAN 发病率约占原发性肾小球疾病的30%-40%[2]，在我国IgAN 发病率约占原发性肾小球疾病的45%-50%，其中约有15%-20%的IgAN 患者经过随访10年后病情进展至终末期肾病（End stage renal disease，ESRD），是目前我国导致ESRD 的重要原因，严重影响患者生活质量，给社会及家庭带来严重的经济负担[3]。因此，早期预防IgAN 的进展对改善患者生活质量、提高患者生存率具有重要意义。

IgAN 发病机制迄今尚未明确，目前研究认为主要与基因遗传和粘膜免疫异常有关[4-5]，临床治疗以免疫抑制、减少尿蛋白、控制血压、延缓肾功能等为主[6]，尚无特异性治疗手段，如何防治IgAN病情发生及进展成为当今研究热点。中医理论认为，咽与肾不管在生理上还是病理上均具有密切的联系。为此，不少医家基于“咽肾相关”理论开始探索中医药对IgAN 的干预治疗，运用清热利咽或滋阴养咽中药治疗IgAN患者可以明显改善临床症状，提高临床疗效，延缓病情的进展，提示从咽论治IgAN具有重要的研究意义[7]。本文旨在总结近年来基于“咽肾相关”理论的中西医对IgAN 诊疗研究进展作一综述。

1 中医学对咽与肾关系的认识

《灵枢·经脉》指出：“肾足少阴之脉，……其直者从肾上贯肝膈，入肺中，循喉咙，挟舌本。”《疮疡经验全书·卷一》指出：“喉应天气乃肺之系也。”中医理论认为，咽喉属肾所主、肺之系，肺与肾经脉连系相贯，五行金水相生，肺属金，肾属水，肺为肾之母，肾为肺之子，二者阴阳相互滋生，相互补充，肺阴充足，下输于肾，肾阴充足，上滋与肺，使肾阴不涸，肺津不亏，咽肾之间通过肺系相连。若患者外感风热之邪，蕴结咽喉，风热之邪从咽循经入少阴肾，引起肾失封藏，精血随尿而出故见血尿，正如《黄帝内经》曰：“风邪入于少阴，则尿血”。风热之邪久羁不去，伏于少阴，热邪上灼于咽部可见咽喉疼痛，正如《医宗金鉴》中指出：“少阴之热邪上逆，则所过之处无不病也。”肾脏疾病久病不解，邪气久羁于肾脏，耗伤肾阴，阴虚相火妄动，虚火上灼咽喉，如《灵枢，经脉》曰:“是主肾所生病者……咽肿上气，隘干及痛。”以及《疡医大全》曰“凡喉痛者，皆少阴之病。”可知，咽喉失于肾精的濡养则干涩疼痛，如此反复恶性循环[8]。《景岳全书》曰：“虚邪之致，害归少阴，五脏所伤，穷必及肾。”慢性肾脏疾病患者久病气血阴阳俱虚，无力抵抗外感邪气侵袭，咽喉首当其冲，循经下扰肾脏，可导致病情的复发或加重。任继学认为，咽喉为肾、肝、胃三脉所主，患者咽喉两侧，后壁脉络瘀滞，呈现红赤或绯红色，甚者红肿，久久不去，此为毒邪盘踞于咽喉，长期作用于肾宫。若邪毒久瘀不除，其毒必渗入营血，浸入气液，由肾之经络，进犯于肾；肾气受害，肾精受伤，久之肾之体用俱损[9]。由此可知，咽与肾在生理上相互联系，在病理上相互影响，二者有着密切的联系，故有“咽肾相关”理论之说。

2 中医学对IgAN病因病机的认识

中医典籍无“IgAN”病名的记载，但根据其临床症状及特点，可归属于中医学的“肾风”、“血尿”、“水肿”、“虚劳”等范畴[10]。目前IgA 肾病病因病机尚未明确，中医认为，IgA 肾病的病因不外乎外因、内因、内外因合而致病，常见有六淫侵袭、时疫邪毒、先天不足、后天失养、劳倦内伤、痰湿瘀毒等；而病机正虚邪实是IgA 肾病目前公认的核心病机[11]。IgA 肾病患者常常伴有咽部不适，缘由风热邪毒蕴结于咽喉或湿热之邪留恋所致，热邪循经下犯于肾，肾络受扰，血溢脉外则尿血。周恩超认为热结邪蕴咽喉是IgA 肾病诱发或加重的因素，而本病病机为肾气虚或气阴亏虚[8]。本病不外乎外感、内伤两端，任继学认为感受外邪，邪蕴结咽喉是本病的启动因子，而肾脏体用俱虚是本病的核心[12]。范永生教授认为引起IgA 肾病的病因有外感和本虚，缘由外感风热之邪,热邪客于咽喉,热邪循经于下侵袭肾脏，或素体肾阴亏虚,内热迫血妄行，血溢脉外则血尿[13]。IgA肾病易感外邪，反复发作，迁延难愈，久病入络，久病致瘀，故孙伟认为本病以肾虚为本，外感为标，并创立了“肾虚湿瘀”理论[14]。《素问遗篇·刺法论》曰：“正气存内，邪不可干”，《素问·评热病论》曰：“邪之所凑，其气必虚”，提示人体内正气不足是邪气内伏发病的内在因素，由此可知肾气亏虚、正气不足是IgA 肾病发生的关键因素，是外感之邪等邪气潜伏于肾脏的前提。邵朝弟认为本病以肾虚或脾不足为本，经过长期临床观察，认为肾阴虚是本病的关键病机所在；风热湿瘀之邪为标，其中浊毒、湿热、瘀血贯穿于整个病程[15]。史伟认为IgA 肾病总归于本虚标实，本虚以脾肾亏虚为主，标实以风邪、湿热、浊毒、血瘀为主，邪毒蕴结咽喉[16]。曹式丽认为“正虚络瘀，标实毒损”是IgA 肾病重要病机，强调在IgA 肾病慢性进展过程中，尤以先后天不足常见，脾虚运化乏力，肾虚失于固摄封藏，为肾络瘀滞提供条件，同时毒浊循经上灼咽喉[17]。夏平等探索名老中医治疗IgA 肾病用药规律发现，除了常用的黄芪、白术、茯苓、山药、丹参、山茱萸等药物外，金银花、连翘、蒲公英、甘草、生地等清热解毒、凉血药物也常关联使用，其用药规律体现了益气健脾、化湿泄浊、活血化瘀、清热解毒等法，与上述医家提及正气不足，兼杂湿热、瘀血，热毒蕴结咽喉等病因病机相一致[18]。《诸病源候论》曰:“虚劳则生七伤六极，气血俱损，肾家偏虚，不能藏精，故精血俱出也。”可知肾元亏虚、正气不足是IgAN 发病基础，邪毒蕴结咽喉是主要诱因，经络连系是物质基础。

3 中医现代研究对咽与IgAN的认识

IgAN 迄今尚无统一的证型标准，根据其临床症状及体征，辨证与肝、脾、肺、肾四脏密切相关，涉及外邪、气、血、阴、阳等因素。不同学者对从咽论治IgAN的辩证持有不同的观点,目前尚缺乏标准化、客观化的辩证。张佩青[19]根据IgAN 临床症状将其分为风热蕴结证、肾阴虚证、肾阴虚夹风热蕴结证。王刚[20]从热结咽喉、脾虚湿热、肾虚湿瘀3 型对IgAN 进行辨证。占永立[21]从咽论治IgA 肾病辩证分肺气不足、热毒扰咽证，脾气虚弱、热邪客咽证，肾阴亏虚、余热留咽证3型。IgAN 中医辨证分型的实践指南[10]则根据急性发作期、临床缓解期分为外感风热证、下焦湿热证、肺脾气虚证、气阴两虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证。中医理论认为，风热之邪从口鼻而入，蕴结咽喉，循经下扰肾络，精微物质失藏、血液溢于脉外，故多见蛋白尿、血尿，伴咽喉灼热疼痛；久病不解或伏邪久羁于肾，耗伤肾阴，虚火上炎灼伤咽喉，则见咽喉微痛、干燥，提示IgAN患者伴有咽痛实证以热结咽喉为主，虚证则为肾阴亏虚。治疗上实则清热解毒利咽，虚则滋阴养咽。不同医家对IgAN 采取治疗原则略有差异。邹燕勤根据邪的虚实，采取“清热利咽、养阴利咽”两大治法[22]。邵朝弟本病治疗以滋阴益肾健脾为主，同时灵活运用祛风清热利咽等，分清标本缓急，标本同治[15]。聂莉芳总结IgAN 治法发现益气养阴是采用频率最高的治法，其中大部分配合清热解毒疗法，并根据IgAN以气阴两虚为病机核心确立益气滋肾法[23-24]。占永立[21]则以清热解毒利咽为主，兼以益气健脾、滋阴为法。范永生[13]认为IgA 肾病病机复杂，久病不愈，治疗上急性发作期应予解表宣肺、疏风利咽，而慢性迁延期则应益气固表、健脾滋肾。针对气阴两虚型IgAN引起咽喉疼痛，李雯雯等[25]用自拟益气固本调免方（黄芪、紫丹参、女贞子、旱莲草、白茅根、玄参、麦冬、甘草、桔梗、蝉蜕、僵蚕）治疗，结果显示治疗后治疗组咽喉症候积分明显优于对照组，临床总有效率达84.6%，疗效显著。王新慧等[26]观察益气养阴利咽方（生黄芪、黄精、金银花、荷叶、苏叶、蝉蜕、汉防己）联合咽部啄治法有咽炎症状的IgAN患者的临床有效性，研究结果表明，益气养阴利咽方能有效减少IgAN 患者血尿，病改善咽部不适症状。王继明等[27]通过探讨以清热利咽、健脾补肾为法的自拟复方健肾康（金银花、金荞麦、桔梗、土茯苓、生黄芪、枸杞、小蓟、山药、薏苡仁、茯苓、川芎、益母草、牛膝、白茅根、车前子）治疗IgAN的临床疗效，结果表明复方健肾康能明显改善IgAN患者临床症状，临床总有效率达到88.33%。李四平等[28]根据“从咽论治”理论，自拟具有清热解毒、疏风散邪作用的中药复方（银花、连翘、蝉蜕、玄参、黄芩、赤芍、荆芥、僵蚕、白花蛇舌草），结果显示治疗后明显减轻观察组的咽痛、血尿症状，且不良反应低于对照组。杜安民[29]等治疗IgAN 直接从咽喉入手，在经方基础上自拟具有清咽利喉、凉血止血作用的复方（荆芥、金银花、连翘、赤芍、玄参、泽泻、僵蚕、蝉蜕、黄芩、白茅根、白花蛇舌草），结果显示有助于改善24 h 尿蛋白定量、尿红细胞计数等实验室指标，疗效明显。以上基础研究及临床研究表明，IgAN 的辨证论治涉及到咽、肾，临床治疗及用药以清热解毒利咽、滋阴补肾养咽为主，说明咽与IgAN的发生、进展有着密切的联系。

4 现代医学研究对咽与IgAN的认识

IgAN 的发病机制迄今尚未完全明确，有研究发现IgAN 诱发或加重与上呼吸道粘膜感染特别是咽炎、扁桃体炎有关[30]，约62.3%IgAN 患者有慢性咽炎，其所占比例最高，约32.8%伴有慢性扁桃体炎[25]。IgAN 患者上呼吸道感染后一般在72 h 内出现肉眼血尿或原有病情加重，提示慢性咽喉炎症是IgAN发病的重要诱因及病情加重的因素[31]。因此，改善IgAN 患者咽喉炎症是从源头上控制IgAN的发生或加重的一种有效方法。扁桃体是一种具有大量隐窝、淋巴细胞浸润的周围免疫器官，其隐窝增大了与外界抗原接触的机会，抗原反复刺激扁桃体表面B 细胞，产生大量IgA 免疫复合物，并沉积于肾小球系膜区，引起IgA 肾病，所以有学者观察研究发现切除扁桃体可降低血清中的IgA 免疫复合物，减少复发，提高IgAN 的临床疗效[32]。Yang等[33]将肾活检病理明确诊断为IgAN 的患者随机分为常规药物治疗组和扁桃体切除联合常规药物治疗组，结果显示扁桃体切除术组疗效更佳，复发率减少、缓解率提高。日本全国多中心进行的随机对照研究发现，扁桃体切除术后联合糖皮质激素治疗IgAN减少尿蛋白疗效明显，从而保护肾脏，延缓肾功能进展。Liu等[34]纳入14项（1431 例患者）有关扁桃体切除术对IgAN 的疗效的队列研究进行荟萃分析，结果显示扁桃体切除术联合激素治疗优于单用激素治疗，患者病情进展至ESRD 的比率较前下降。Duan 等[35]纳入19项（3483 例患者）有关扁桃体切除术对IgAN 长期疗效的Meta 分析亦证明切除扁桃体有助于延缓肾功能进展、降低ESRD 的发生率。Adachi 等[36]对IgA 肾病切除扁桃体后疗效进行研究，认为扁桃体切除后同时联合激素冲击治疗是IgA 肾病的一种有效治疗方法，且扁桃体切除前或切除后都应联合使用激素。然而，亦有学者对IgA 肾病患者摘除扁桃体持否定态度，提出摘除扁桃体并不能有效减少IgA 肾病的复发及延缓肾功能的进展[37]。由于以上纳入的文献均为非随机对照试验，目前扁桃体切除术是否能有效减少IgAN 的复发率、延缓肾功能进展仍需大样本、更高质量的随机对照试验进一步验证，为临床治疗提供循证依据。

5 思考与展望

IgAN 临床上发病率高，病程长，反复发作，迁延难愈，在一定程度上影响患者生活质量及预后。近年来不少学者从咽肾相关理论研究IgA 肾病的治疗，取得较好的疗效。故本文基于“咽肾相关”理论，从经络脏腑理论、中医现代研究及西医现代医学方面对相关文献进行整理、归纳、总结，对临床防治IgAN具有重要的指导意义。但仍存在不足：1）目前在临证过程中不同医家从“咽肾相关”理论认识IgAN 及病机存在一定的主观能动性，辩证不同或虽然辩证相同所采取的治疗及方药亦有所差别，缺乏统一的标准化、客观化辩证及诊疗方案；2）不少学者探讨中药复方对减轻IgA 肾病咽喉炎症的研究，取得较好疗效，但由于中药复方组成成分多样，其作用于IgA 肾病的中药药理作用及化学结构尚未明确；3）尽管现代医学对IgAN的发病机制认识不断深入，研究认为IgAN关系与粘膜免疫尤其是咽喉炎症有关，但目前研究多为非随机对照试验，扁桃体切除是否有助于改善IgAN症状、延缓病情进展等，仍缺乏大样本、高质量的随机对照临床试验提供循证依据。为此，今后有关从咽肾相关理论探讨防治IgA 肾病的研究收集相关数据，通过数据库进行归纳、总结辩证方法及诊疗规律，并建立客观化、标准化的辩证方法及诊疗规范，充分发挥传统医学的优势；深入探讨中药复方中各成分的药理作用及相互联系，应用网络药理学等研究方法从多靶点、多通路等方面阐述中药复方对IgA 肾病的作用机制；与此同时，开展高质量、大样本、多中心的随机对照临床试验，为今后临床上防治IgAN提供循证依据。