高通量全基因组检测防控遗传性出生缺陷新进展

金帆

二十一世纪临床遗传学最显著的进展无疑是高通量全基因组检测技术在遗传性疾病诊断中的大规模应用和推广[1]。以比较基因组杂交芯片（array comparative genomic hybridization，a-CGH）和单核苷酸多态芯片（single nucleotide polymorphism array，SNP array）为代表性的染色体芯片（chromosome array，CMA）[2]以及基于新一代 DNA 测序技术（next generation sequencing，NGS）的染色体拷贝数变异测序（chromosomal copy number variation sequencing，CNV-seq）[3]均可以诊断各类常染色体非整倍体及不平衡的染色体结构重排。这些方法不仅没有染色体核型分析对受检材料活性的苛刻要求和制备分析的繁杂过程，而且能够精准检测核型分析无法检出的各类染色体微缺失、微重复综合征，其中SNP array和高深度CNV-seq还可用于以杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）为特征的单亲二倍体的检测。高通量全基因组检测技术具有快速、自动化等优点，已经成为筛查智力低下、生长迟缓、结构畸形等出生缺陷儿遗传学病因的重要方法。因检测不再依赖细胞增殖活性，故各类流产、引产或病故患儿组织均可用于检测，各类染色体微小片段缺失和重复构成的致病性拷贝数变异（copy number variation，CNV）不断被发现，多种长期原因不明的出生缺陷被确认为染色体微缺失、微重复或单亲二倍体基因印记性疾病[4]。我国许多产前诊断中心已将SNP array和CNV-seq作为胎儿遗传学诊断的常规选项，欧美部分发达国家已将SNP-array作为胎儿细胞遗传学诊断金标准。

基因病是指一类因致病基因DNA单个碱基变异、一个或数个碱基缺失或插入导致的疾病。单基因病种类众多，目前已知有4 000余种，部分单基因病的致病基因非常庞大，如进行性肌营养不良致病基因DMD全长可达百万碱基对；……