脑小血管病认知障碍患者脑连接改变研究进展

黄 晶综述， 罗天友审校

随着我国人口老龄化程度加深，脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)在中老年人群中的患病率、致残率、死亡率越来越高，给社会和家庭带来巨大负担。CSVD是血管性痴呆最常见原因，约有50%的痴呆和25%的卒中是由CSVD所致[1]。CSVD导致认知功能障碍的发生及发展机制尚未完全明确，传统磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术也只发现了CSVD相关脑损伤的冰山一角。随着影像学技术的发展和进步，研究发现CSVD是一种通过破坏脑连接引起相应临床症状的全脑性疾病，这为探索其认知功能障碍发病机制提供了新视角[2，3]。本文综述CSVD认知功能障碍患者脑连接改变的研究进展，以期为CSVD的临床诊断提供影像学依据。

1 CSVD认知功能障碍的诊断

CSVD患者可出现复杂多样的临床症状和体征，比如认知功能障碍、运动功能障碍、抑郁情绪以及卒中等，严重降低患者日常生活质量。CSVD认知功能障碍特征主要为执行功能、注意功能以及信息加工处理速度的受损，而记忆功能受累较轻[4]。这些认知功能障碍主要通过综合分析临床、神经心理学测试和神经影像学检查来诊断，其中神经心理学测试评估起重要辅助诊断作用，MRI则是主要的神经影像学检查方法。CSVD相关诊疗指南(2019)规定其诊断要点有三项，即有CSVD、有认知功能障碍及确定CSVD是引起认知功能障碍的主要因素，并指出MRI是CSVD认知功能障碍诊断最重要的手段[5]。

根据2013年影像诊断标准，CSVD的MRI主要表现包括新发皮质下小梗死、血管源性腔隙、血管源性脑白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩[6]。研究表明这些MRI表现与CSVD患者认知功能障碍具有相关性[2，7]，但也有一些研究结果不相符合或显示这种相关性较弱[8～10]。而且，这些影像学特征也无法完全合理地解释CSVD多变的临床表现。因此，有必要深入研究，进一步探索诊断CSVD认知功能障碍的影像学标志物。

2 CSVD认知功能障碍患者的脑连接改变研究进展

MRI技术是一种高分辨、无创和无辐射的活体检测技术，通过采集脑的结构和功能图像为研究脑的结构连接、功能连接和网络连接提供了非侵入性手段。随着多模态MRI 技术的迅速发展和广泛应用，静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)和扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)成为脑连接改变研究中最常用的MRI检测技术。基于血氧水平依赖信号的rs-fMRI可根据自发低频波动的同步性来反映脑区间的内在连接[11]。DTI技术能够非侵入性追踪神经纤维束，是唯一可以无创显示神经纤维束微观结构损伤的定量分析方法。基于这两种成像技术的脑连接分析方法已被广泛应用于探索脑部疾病相关认知功能障碍的发病机制。

2.1 脑结构连接改变研究进展 在脑区间信息交流中，完整的脑白质纤维束发挥着十分重要的作用。DTI技术在评估纤维束完整性中具有独特优势，使其在CSVD研究中应用越来越广泛。Nitkunan等[12]发现，在1 y的随访研究中，CSVD患者脑白质的各向异性分数降低、平均扩散度升高，而病变负荷、脑体积等传统结构MRI参数却没有发生明显变化。Xu等[13]的研究得到了类似结果，还发现各向异性分数和平均扩散度的改变与注意执行、记忆评分相关，并且相关性强于传统结构MRI技术。这提示DTI在显示脑白质损伤方面可能比传统结构MRI参数更敏感，且在发现CSVD脑结构连接损伤中具有重要应用价值。研究发现，CSVD患者胼胝体、放射冠、内囊、钩束、上纵束、额枕下纵束等多处白质纤维束完整性受损且与其认知功能状况密切相关[10，14]。表明CSVD可能是通过破坏脑白质纤维束结构连接导致患者认知障碍。另有研究[15，16]发现，CSVD患者扣带回和胼胝体传导束的损伤分别与言语记忆功能障碍和执行功能障碍显著相关，而后扣带皮质与丘脑、海马间白质纤维束的损伤可使患者记忆表现变差、处理速度变慢。这说明CSVD患者特定部位白质纤维束完整性的破坏可能导致特定的认知功能障碍。因此，脑白质纤维束结构连接异常改变在CSVD认知功能障碍发病中具有重要作用。

2.2 脑功能连接改变研究进展 采用rs-fMRI技术分析空间上分离脑区间神经元活动在时间上的相互关系可以反映大脑功能连接状态。一项基于种子点的功能连接研究发现，CSVD患者双侧丘脑与眶额叶间的功能连接显著减弱，且与认知功能障碍成正相关[17]。Chen等[15]研究报道CSVD患者后扣带回与额叶内侧回的功能连接增强，而与丘脑的功能连接减弱，并且与处理速度、执行功能下降有关。提示丘脑的功能连接中断可能是 CSVD 认知损害发生、发展的潜在机制，并具有作为其认知功能障碍的影像学标志物的可能性。有研究[18]虽然同样发现CSVD患者后扣带回与丘脑的功能连接明显减弱，但并未发现其功能连接变化与认知功能相关。表明CSVD患者确实存在脑功能连接的改变，特别是丘脑功能连接的减弱，这可能是CSVD患者认知功能下降的又一神经基础，但研究结果尚不一致，有待进一步深入研究。

2.3 脑网络连接改变研究进展 近年来，研究者们主要通过DTI、rs-fMRI技术在大尺度水平上来构建脑结构网络连接(structural network connectivity，SNC)和脑功能网络连接(functional network connectivity，FNC)，并利用图论理论分析脑网络属性。

目前，基于DTI技术的CSVD脑SNC研究相对较少。有研究[19]发现，相与正常对照组比较，CSVD患者岛叶、楔前叶、中央旁小叶、海马等区域的节点效率和脑网络全局效率降低，且CSVD总负荷与网络全局效率以及中央旁小叶和海马的节点效率有关。Sang等[20]的研究也得到了类似结果，并发现结构网络平均路径长度、集群系数与认知功能相关。最近两项关于“富人俱乐部组织”的研究[21，22]发现，CSVD患者的“富人俱乐部组织”连接强度降低并与认知功能有关，中介分析还发现白质病变对痴呆的影响是由外周连接的全局效率和连接强度介导的。这些研究结果提示，CSVD患者认知功能障碍可能是因脑结构损伤破坏脑网络所致。Tuladhar等[23]的纵向研究发现，436例无痴呆CSVD患者中，5 y后有32例发展为痴呆，这些发展为痴呆的患者当初总的结构网络强度和基线全局效率、局部效率均降低，并且全脑结构网络效率的降低与痴呆发生风险的增加独立相关。另一项研究[24]显示，CSVD患者基线全局效率与认知指数相关性最强，且能预测认知指数、精神运动速度、记忆力随着时间的下降。可见结构网络效率可以预测CSVD患者病情的进展。Lawrence等[25]对脑功能网络与基于纤维示踪技术的脑结构网络进行比较发现，结构网络可重复性更高，能更好判断CSVD患者的疾病严重程度。综上，脑结构网络的破坏在CSVD患者认知功能减退和痴呆的发生中发挥着重要作用，其中网络效率可能是所有网络指标中最适合表征认知表现的指标。

rs-fMRI技术在CSVD相关脑FNC研究中得到广泛应用。有研究[26]发现，皮质下缺血性血管性认知功能障碍患者脑功能网络的全局效率和局部效率随着认知功能障碍的加重而降低，其中痴呆患者在前额叶皮质和颞叶皮质的节点效率下降得更多。另一项研究[27]发现，与正常对照组比较，CSVD患者脑功能网络全局效率、节点效率、节点度明显下降，特征路径长度增加，但这些患者局部效率并无差异，也未发现任何节点指标与认知评分有关。Benno等[28]对默认网络的相关研究显示，负荷越重的CSVD患者默认网络的全局效率越低，同时这种变化介导了CSVD负荷对处理速度的影响。一项基于独立成分分析的脑功能网络研究[29]发现，随着认知功能障碍加重，CSVD患者突显网络与默认网络的负相关关系逐渐减弱，而突显网络与执行网络间以及视觉网络内的正相关关系逐渐增强。对CSVD患者认知功能障碍早期的功能网络连接研究同样表明，默认网络、额顶网络、执行控制网络和听觉网络间的功能连接减弱，并与总体认知、注意与执行和视空间功能均呈正相关[30]。较早期的一些研究[31，32]也认为，CSVD患者脑功能网络遭到了破坏，且可能与认知功能受损有关。新近一项关于脑功能网络和脑结构网络一致性的研究[33]发现，在模块水平，皮质下血管性轻度认知功能障碍患者背侧注意模块的功能和结构网络耦合明显增强，而腹侧注意模块的功能和结构网络耦合减弱，但这些改变与患者认知功能表现并无显著相关性。总之，CSVD患者脑功能网络的网络属性以及网络内、网络间功能连接确实存在异常改变，但这些异常改变与其认知功能障碍的相关性还存在争议。

除静态脑FNC研究以外，近年来也有一些涉及动态脑FNC的研究。静态功能连接是基于在MRI扫描时间段内脑区间功能连接固定不变的假设，但其可能无法反映脑区间内在连接的动态性；而动态功能连接能够通过分析功能连接的时变特征来反映大脑活动随时间变化的模式以及与功能连接变化的关系[34～36]。Fu等[37]从静态和动态的角度研究了CSVD患者和阿尔茨海默症患者的脑FNC，发现二者具有相似和独特的FNC改变，并强调动态脑FNC可能是患者认知功能障碍更敏感的生物标志物。最近一项关于CSVD对阿尔茨海默病患者静态和动态脑FNC影响的研究认为，患有CSVD的阿尔茨海默病患者往往表现出更多的动态脑FNC改变，并且与认知功能密切相关[38]。但是动态脑FNC分析方法尚处于探索阶段，目前与CSVD相关的报道还很少，有待今后深入研究。尽管如此，已有研究显示动态FNC分析方法对CSVD相关认知功能障碍的诊断和鉴别诊断可能具有重要作用；同时，从静态和动态的角度进行研究有助于全面探究患者的脑功能连接异常。

3 总结与展望

CSVD患者认知功能障碍的发病机制尚不完全清楚。不少研究结果均已表明CSVD认知功能障碍与脑连接包括脑结构连接、脑功能连接以及脑网络连接紊乱有关，这为临床诊断和鉴别诊断、治疗方案制定以及预后评估提供了非常有价值的帮助。不过已有研究大多为小样本、横断面研究，还不能清楚地解释疾病的因果关系以及预测疾病发展的程度。相信今后随着多模态MRI技术的进一步发展，通过深入开展多中心、大样本、前瞻性的研究，CSVD认知功能障碍患者的脑连接改变情况必将进一步明确，其发病机制也将越来越清晰，并为临床治疗提供依据。