中性粒细胞与淋巴细胞比值和急性脑梗死的研究现状

叶路平综述， 谷有全审校

急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke，AIS) 又名脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)，是一种无菌炎症反应相关的缺氧缺血性疾病，是全球致残和死亡的主要原因之一。脑梗死的出现不仅给患者带来身体及精神方面的压力，同时给家庭及社会带来沉重的负担，所以，现在这种疾病越来越受到重视。中性粒细胞与淋巴细胞比率(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)是中性粒细胞绝对计数与淋巴细胞绝对值计数之比，因其是一种快速、简单、廉价的评估炎症状态的方法，近年来对于它的研究涉及心血管疾病，高血压，糖尿病，睡眠呼吸暂停，周围血管病等慢性疾病，作为感染的预测因子，显示出优于传统炎症标志物的预测价值，越来越多的证据表明，炎症与急性缺血性卒中(AIS)的发生有关，现对中性粒细胞与淋巴细胞比值和急性缺血性脑卒中的病理过程、诊断、鉴别诊断、治疗、并发症及预后做以总结。

1 发病机制及病理过程

越来越多的证据表明，颅内动脉粥样硬化狭窄(Intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是亚洲(尤其是在中国)缺血性卒中的主要危险因素，并且也被认为是缺血性卒中的重要发病机制[1]。动脉粥样硬化的发生和发展与炎症相关。白细胞(white blood cell，WBC)计数在临床实践中是一种常用的炎症生物标志物，在外周血白细胞中，中性粒细胞是缺血性脑损伤的重要参与物质[2]，中性粒细胞从梗死组织周围的脑膜血管渗出，并到达皮质基底层以及皮质小动脉的血管周围空间后，到达无血流的皮质大脑区域[3]，浸润的白细胞将炎性介质释放到病变部位，从而加剧脑损伤[4]，中性粒细胞可能在与颅内动脉粥样硬化性狭窄相关的卒中发病机制中发挥作用[5]。特定的淋巴细胞亚型在炎症和脑保护中起关键作用[6]。一些研究报道，T淋巴细胞衍生的细胞因子(IL-17，IL-12，IL-23，干扰素γ)可减轻脑损伤，改善神经功能[7，8]。由于嗜中性白细胞与淋巴细胞的比率(N/L)完全反映了这些细胞水平之间的平衡，也反映了它们各自的免疫活性，因此N / L比单个嗜中性白细胞或淋巴细胞计数更好地反映了AIS患者的炎症状态[9]。急性脑梗死患者入院时测量的中性粒细胞和淋巴细胞计数具有不同的预测价值，入院时白细胞总数和中性粒细胞总数增加与卒中加重相关，较低的淋巴细胞计数与早期的神经症状改善不佳和长期的功能预后较差有关[10]。

2 诊断与鉴别诊断

2.1 梗死面积的判断 梗死面积不仅直接影响患者的临床表现，甚至影响预后及死亡率，目前梗死面积的诊断主要依据影像学检查，但越来越多的研究表明NLR也可以区分脑梗死的面积及梗死部位。临床研究证明非腔隙性梗死比腔隙性梗死的NLR显著增加[11]。姜红等[12]发现，与中等面积梗死及腔隙性脑梗死相比，入院早期的NLR预测大面积脑梗死更有价值，且最佳临界值为3.940，预测大面积脑梗死的特异性和敏感性分别为78.0%和80.6%。Kocaturk等[13]将107例急性脑梗死患者分为前循环梗死和后循环梗死两组，并随访3 m，结果发现入院时NLR比值与前循环梗死体积相关，而与后循环梗死体积无关，而且，NLR是急性脑梗死患者3 m死亡率的独立预测因子。

2.2 鉴别诊断 急性脑梗死(ACI)患者和眩晕患者会出现类似的症状，例如头晕和平衡障碍，为鉴别两者，Zhang等[14]对173个患有眩晕症状的患者进行研究，其中111例是非急性脑梗死眩晕患者(眩晕组)，62例经诊断为急性脑梗死的患者(ACI组)，比较两组患者入院后24 h内的NLR，结果提示：与眩晕组相比，ACI组中性粒细胞计数和NLR显著增加(均P<0.05)，NLR均作为易于获得的炎症生物标志物，在区分ACI和眩晕方面具有诊断价值。

3 治 疗

3.1 溶栓治疗 目前溶栓治疗已广泛用于脑梗死早期血管开通，溶栓后可以改善缺血半暗带的血液供应，改善患者的远期预后。近年来有研究发现，溶栓后24 h NIHSS评分的变化与中性粒细胞与淋巴细胞的比例有关[15]。Pektezel等[16]发现NLR值在入院24 h内增加，是预后不良的征象，但治疗前的NLR值在预测使用组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，t-PA)后的效果并无明显意义。Ying等[17]共纳入208例经静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中(AIS)患者，分别于阿替普酶(Alteplase，rt-PA)输注后24 h和7 d采集患者中性粒细胞和淋巴细胞计数，并随访3 m，结果提示，经阿替普酶治疗后，急性缺血性脑卒中(AIS)患者中性粒细胞和NLR呈增加趋势，阿替普酶输注后24 h中性粒细胞水平升高，这说明，入院后中性粒细胞和NLR的动态增加与脑实质出血(OR=2.86，P=0.029)和3 m的功能转归较差(OR=2.67，P=0.009)相关。急性缺血性卒中颅内出血(intracranial hemorrhage，ICH)的发展与外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)升高有关。Pikija等[18]对187例前循环缺血性卒中患者进行回顾性分析，同样证实入院时高NLR比值与ICH独立相关(OR每增加1.09，95%CI(1.00～1.20，P=0.040)，NLR的最佳临界值为3.89。

3.2 机械取栓治疗 机械血栓切除术(Mechanical thrombectomy，MT)是指南推荐的发病后6 h之内的急性缺血性卒中的一线治疗方法[19]，可以快速实现血管的再通。Goyal等[20]对293例接受机械取栓的大血管闭塞患者，进行3 m的死亡率、成功再灌注、3 m的功能独立性和颅内出血统的计学分析，在对潜在的混杂因素进行调整后，NLR每增加1个百分点，症状性颅内出血 (OR=1.1；P=0.006)和3 m死亡率(OR=1.08；P=0.014) 的几率更高，结果显示，在机械血栓切除术治疗的大血管闭塞患者中，入院时较高的NLR是有症状的颅内出血和3 m死亡率的独立预测因子。在急性缺血性脑卒中患者中，与入院时的 NIHSS 值相比，接受 rtPA 和(或)取栓术的患者在卒中第72 h的NIHSS 评分显著降低。在 NIHSS 差异值与中性粒细胞对淋巴细胞的比值呈正相关[21]。

4 并发症

4.1 卒中后抑郁 卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是脑损伤后的一种临床综合征，是脑卒中最常见的并发症，以情绪明显低落、兴趣或愉悦感明显下降、孤立感和绝望感压倒为特征。PSD可对患者产生负面影响，包括较差的功能预后和较高的死亡率。Hu等[22]对首次入院的376例急性脑梗死患者进行长期随访3 m，采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评估卒中后抑郁的严重程度，其中104例(27.66%)为PSD，经单因素分析，NLR比值与PSD均显著相关(P<0.05)，多因素Logistic回归分析，NLR≥4.02是预测PSD发生的独立因素。Hu等[23]后来再次完善该实验，加入120例健康志愿者作为对照组，再次肯定上述观点。

4.2 卒中相关性肺炎 卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)是非机械通气的卒中患者在发病7 d内新出现的肺炎[24]，发病率为 7%～38%[25～28]，可使卒中结局恶化，延长住院时间，加重残疾程度，甚至增加死亡的发生率。一些研究发现，部分临床指标如中性粒细胞与淋巴细胞比率和心率变异性(heart rate variability，HRV)可以用来预测SAP的发生[29]。Nam等[30]研究卒中相关性肺炎与急性缺血性卒中的关系，一共纳入1317例急性缺血性卒中患者进行评估，SAP发生在112例(9.0%)患者中，使用多变量分析，在对混杂因素进行调整后，NLR(OR=1.55；95%CI1.15～2.11；P=0.005)仍然很显著。通过肺炎严重性指数(P<0.001)，快速序贯器官衰竭评估(P<0.001)以及急性生理和慢性健康评估，重症肺炎组的NLR较高。这说明较高的NLR既可以预测急性缺血性卒中患者的SAP，并可能有助于及时识别高危患者，为预防性抗生素治疗的进一步研究提供线索。

4.3 卒中后谵妄 卒中后谵妄是一种急性神经精神疾病，在10%～48%的患者中发生[31，32]，可能是感染、缺氧、代谢紊乱的并发症，也可由各种中枢作用药物导致，谵妄的特征是急性发作的症状，包括意识水平的改变，随着方向、记忆、思维或行为的变化而波动的过程。Kotfis等[33]的一项前瞻性观察队列研究，探索了首次急性缺血性卒中患者卒中后谵妄的早发(前24 h)发生率及其危险因素和结局，其中760例急性脑梗死患者，121例(15.9%)出现谵妄，谵妄组与非谵妄组比较，结果提示：NLR、c反应蛋白水平和肌钙蛋白T水平，在谵妄组患者中较高，而血小板与白细胞计数比率较低。这证实了早期全身炎症反应对谵妄的发展至关重要。Kotfis等[34]的另一项前瞻性研究对中性粒细胞与淋巴细胞比率是否可以作为AIS患者谵妄预测的潜在标志物进行探讨，共纳入1001例脑梗死患者，早发性谵妄的发生率为17.2%，通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)，其ROC曲线下面积为0.801 (P<0.001)，NLR预测谵妄的最佳临界值为4.86。通过对所得曲线的分界点进行回归分析，发现急性缺血性卒中的谵妄评分与早发性谵妄的发生具有显著的相关性(OR=8.976，P<0.001)，并伴有谵妄直至AIS后第五天(OR=7.744，P<0.001)。因此，该项研究认为NLR可作为预测AIS术后早期谵妄的潜在标志物。

5 预 后

炎症可能是脑卒中后早期病程的预测因子[35]。越来越多的证据表明中性粒细胞与淋巴细胞的比率与卒中患者的预后高度相关。一项前瞻性研究证实，中性粒细胞与淋巴细胞的比率增高与大动脉粥样硬化患者出血性转化风险增加相关[9]。Xue等[36]研究中性粒细胞与淋巴细胞比值与卒中严重程度，功能结局和再发脑梗死的关系，纳入的280例急性脑梗死患者，根据NLR比值(<2、2-3，> 3)分为三组，调整了潜在的混杂因素之后，NLR比值与入院时卒中严重程度(OR=1.364、95%CI1.101～1.690，P=0.005)和主要不良结果(OR=1.455，95%CI1.083～1.956，P=0.013)相关，再发脑梗死与中性粒细胞与淋巴细胞的比率相关(OR=1.499，95%CI1.161～1.935，P=0.002)，上述研究表明，急性脑梗死患者中性粒细胞与淋巴细胞的比例与入院时卒中严重程度，原发性不良功能预后以及再发脑梗死有关。Fang等[37]纳入1731例脑梗死患者，记录患者入院时的嗜中性粒细胞计数(neutrophil count，NC)、中性粒细胞与淋巴细胞之比、住院死亡率、NIHSS评分，经Logistic回归分析表明，NC(P=0.001)和NLR(P=0.002)可以独立预测较高的NIHSS评分，NLR与院内死亡率独立相关。一项系统评价证实较高的NLR与卒中后出血性转化(hemorrhagic transformation，HT) 和3 m死亡的风险呈正相关[38]。NLR作为3 m预后指标的最佳临界值为2.995[39]。NLR也被应用于研究脑梗死合并2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)的研究中，我国学者发现既往有脑梗死病史的COVID-19患者合并基础疾病较多，中性粒细胞计数升高和淋巴细胞计数降低是重型患者的独立影响因素[40]。Lin等[41]同样发现NLR与并发缺血性卒中的COVID-19的严重程度呈正相关。

6 展 望

中性粒细胞与淋巴细胞比值在脑梗死方向的研究越来越多，揭示了两者存在相关性，但因为样本量偏小，且多数实验均为回顾性研究，所以在未来的研究领域，仍需要大样本、多中心、前瞻性的研究。随着研究的深入，我们相信，脑梗死并发症的治疗会有更精确，更有益的突破，为减少临床并发症，减少致残率及致死率，改善患者预后提供更多的科学依据。