异基因造血干细胞移植后复发的防治进展

罗依 袁晓琳

异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治疗血液系统恶性肿瘤最有效的方法之一，近年来allo-HSCT技术取得了很大的进步，但移植后复发仍是影响预后的主要因素，国际骨髓移植登记处的统计结果显示，移植后复发是导致移植100 d以后患者死亡的首要原因[1]。复发患者再缓解率低，长期生存率低于20%。因此筛选复发的高危因素和优化复发的防治策略对于移植患者十分重要。本文就血液系统恶性肿瘤患者allo-HSCT后复发的防治进展作一述评。

1 移植后复发高危因素

移植后复发与许多因素相关，如疾病本身的因素：不良细胞遗传学或分子生物学改变、移植时未达到完全缓解（complete remission,CR）、移植前微小残留病（measurable residual disease，MRD）阳性等；移植相关因素：减剂量预处理、T细胞去除等；移植后因素：移植后MRD阳性、移植后未发生慢性移植物抗宿主病（graftversus-host disease,GVHD）等[2-7]。针对这些高危复发患者采取预防措施对降低复发、改善生存十分重要。

2 移植后复发预防和治疗

防治移植后复发主要通过移植前降低肿瘤负荷和移植后增强移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应两个方面来实现。

2.1 移植前预防策略

2.1.1 供者选择 目前国际上仍普遍认为亲缘同胞全相合供者为allo-HSCT的首选。随着单倍体移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation,haplo-HSCT）越来越多地被应用于血液系统恶性肿瘤，其疗效也得到了广泛的认可，尤其在高危复发患者中有明显优势。Chang等[8-9]报道，移植前MRD阳性的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）或急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者接受haplo-HSCT比同胞全相合移植有更低的复发率和更高的总体生存（overall survival，OS）率，提示 haplo-HSCT有更强的GVL效应。本中心既往研究数据也显示在高危患者中，haplo-HSCT有更好的GVL效应，5年复发率在半相合、非亲缘和同胞全相合HSCT中分别为15.4%、28.2%和49.9%[10]。单倍体移植是否可以作为高危患者的首选供者，还需要进一步大样本随机对照研究证实。

2.1.2 优化预处理方案 国内外多项研究表明强化预处理方案治疗难治复发急性白血病可降低复发率[11-15]。欧洲骨髓移植登记协作组（European Group for Blood and Marrow Transplantation，EBMT）急性白血病工作组报道了265例中高危AML患者接受氟达拉滨+阿糖胞苷+安吖啶（FLAMSA方案）序贯减剂量预处理，2年复发率和无病生存（disease free survival，DFS）率分别为22.8%和52.8%[11]。Xiao等[15]报道的一项多中心前瞻性研究显示难治复发AML患者接受含克拉屈滨的挽救性化疗序贯清髓性预处理，移植后2年复发率为29.8%，2年OS率为56.5%，且无免疫恢复延迟或感染率增加。一项多中心、Ⅱ期临床研究显示难治复发AML患者接受含氯法拉滨的预处理化疗桥接挽救性移植，显著提高移植后生存率，2年OS率为43%，移植后CR患者2年DFS率为52%[12]。虽然增加预处理强度会增强对白血病细胞杀伤作用，减少移植后复发，但过度增强预处理强度可能会增加治疗相关死亡，对于高危复发患者还需结合其他手段来增强抗肿瘤效应。

2.2 移植后防治策略 根据干预时机的不同，移植后的复发防治主要包括基于MRD的预防、抢先干预和复发后治疗3个部分。

2.2.1 减停免疫抑制剂 高危复发患者移植后早期减停免疫抑制剂可增强GVL效应，降低复发率[16]。一旦血液学复发后单纯停用免疫抑制剂，其再诱导缓解率低，常需联合化疗、供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion，DLI）、二次移植等治疗。

2.2.2 DLIDLI可诱导GVL效应，目前已被广泛用于allo-HSCT后复发的防治。EBMT的资料显示高危AML患者移植后接受预防性DLI的5年OS率明显优于对照组（69.8%比40.2%），而在ALL和低危AML患者中预防性DLI并未带来获益[17]。Yan等[18]报道的一项多中心前瞻性研究显示，难治复发急性白血病接受预防DLI和基于MRD的多次DLI可降低复发率、改善生存，3年复发率和DFS率分别为32.4%和50.3%。本中心报道高危急性白血病患者haplo-HSCT后行预防DLI与未预防DLI组相比，显著改善生存，5年OS率为69.9%和51.4%，5年DFS率为66.5%和45.2%[19]。一项纳入814例急性白血病或骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）研究，移植后 MRD 阳性患者抢先性DLI可获得与MRD阴性患者相似生存，3年DFS率分别为56%和62%[20]。但对移植后血液学复发患者DLI疗效有限，一项回顾性研究纳入418例移植后复发AML患者，接受DLI治疗2年OS率仅为25%，获得CR患者2年再复发率49%[21]。

2.2.3 干扰素α（interferon-α,IFN-α） IFN-α可调节T细胞和NK细胞功能，增强GVL效应。Mo等[22]报道的前瞻性研究分析107例急性白血病患者allo-HSCT后MRD阳性接受IFN-α治疗，2年复发率11.5%，2年OS率为87.4%，提示IFN-α可以使allo-HSCT后MRD阳性患者获益。对抢先性DLI干预后MRD未转阴的患者，IFN-α也可作为一种有效的治疗方法[23]。

2.2.4 靶向药物 allo-HCT后可以采用靶向药物进行维持治疗或MRD阳性抢先治疗预防血液学复发。

对于费城染色体（philadelphia chromosome，Ph）阳性ALL患者，移植后接受预防或抢先性伊马替尼治疗组与非伊马替尼组相比5年复发率显著降低（10.2%比 33.1%），DFS率明显改善（81.5% 比 33.5%）[24]。一项随机对照研究比较伊马替尼在移植后预防性和抢先性治疗，结果显示预防性和抢先性治疗均可使患者获持续缓解，两组患者复发率和OS率比较无统计学差异[25]。但也有研究表明预防性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）可能会增加复发风险，这可能与其存在免疫抑制作用而影响GVL效应或者长期药物暴露导致TKIs耐药有关[26-28]。二代或三代TKIs如尼洛替尼、达沙替尼和普纳替尼单药或联合DLI、化疗等在移植后复发防治方面也取得一定疗效[29]。EBMT急性白血病工作组推荐TKIs在移植后MRD阴性维持治疗，或在MRD阳性时抢先性治疗预防血液学复发[30]。

对于FMS样酪氨酸激酶3基因（fms-like tyrosine kinase3 gene，FLT3）突变AML患者，移植后可采用FLT3抑制剂改善生存[31]。德国一项随机、双盲、安慰剂对照多中心研究，83例患者在移植后60～100 d开始接受索拉非尼维持治疗或安慰剂至移植后24个月，索拉非尼组2年DFS率为85.0%，而安慰剂组为53.3%[32]。Xuan等[33]一项Ⅲ期临床研究结果证实索拉非尼维持治疗可降低复发率且耐受性良好，2年复发率为11.9%，而对照组为31.6%。对于移植后血液学复发患者，挽救性化疗联合索拉非尼患者的长期生存明显优于非索拉非尼治疗患者[34]。米哚妥林是一种多重酪氨酸激酶受体抑制剂，Maziarz等[35]报道的一项Ⅱ期、随机对照研究，米哚妥林维持治疗组和对照组各纳入30例首次完全缓解时接受allo-HSCT的患者，2年DFS率分别为85%和76%，米哚妥林维持治疗可使复发风险降低40%。

其他新的靶向药物如异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2抑制剂在伴有IDH1/2突变难治复发AML中显示良好的安全性和有效性，但在allo-HSCT后复发防治效果尚需进一步研究。

2.2.5 去甲基化药物 去甲基化药物目前已被广泛用于髓系肿瘤治疗，在allo-HSCT后复发防治中也取得较好疗效。研究表明AML或MDS患者移植后接受阿扎胞苷（azacitidine，AZA）维持治疗是安全可行的，可改善患者预后[36-37]。Vij等[37]报道一项Ⅱ期研究显示，高危MDS或老年AML患者allo-HSCT后采用AZA[32mg/（m2·d）×5 d]维持治疗，2年的OS率和DFS率分别为45.7%和41.2%。德国RELAZA2研究显示抢先性AZA治疗[75 mg/（m2·d）×7 d]可有效预防或极大地延缓MRD阳性患者血液学复发，1年DFS率和OS率为46%和75%[38]。另有研究显示AZA联合DLI作为移植后AML/MDS维持治疗，2年DFS率达65.5%[39]。

Pusic 等[40]报道移植后地西他滨（decitabine，Dec）用于维持治疗能有效预防复发，剂量爬坡试验显示10 mg/（m2·d）是最佳剂量。Gao等[41]一项前瞻性多中心随机对照研究，对高危AML患者移植后应用粒细胞集落刺激因子联合小剂量Dec[5 mg/（m2·d）×5 d]维持治疗，与对照组相比2年复发率显著降低（15.0%比38.3%）[41]。近期有研究报道移植后血液学复发采用去甲基化药物联合B细胞白血病/淋巴瘤2（B-cell leukemia/lymphoma-2，BCL-2）抑制剂治疗可获再次缓解[42]。

2.2.6 组蛋白去乙酰化酶抑制 帕比司他（panobinostat，PAN）是一种高效、非选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，具有抗白血病和免疫调节的作用，也被用于allo-HSCT后AML治疗[43-44]。一项多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示高危AML/MDS患者移植后PAN维持治疗，2年OS率和DFS率分别为81%和75%，2年复发率为20%，中重度慢性GVHD发生率为29%，表明高危AML/MDS移植后PAN维持治疗可降低复发率且不增加GVHD发生率[44]。Kalin等[43]一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示PAN联合预防性DLI可有效降低高危AML/MDS患者移植后复发率。

2.2.7 化疗 移植后复发再诱导化疗缓解率＜30%，2年OS率低于10%，预后极差[45]。既往文献显示再诱导化疗结合DLI与单纯化疗组相比CR率显著提高（64.0% 比 12.5%），OS率明显改善（1年OS率：36%比0%）[46]。

2.2.8 二次移植 二次移植是治疗allo-HSCT后复发的重要治疗手段，使复发患者获长期生存机会[47-48]。二次移植供者选择目前尚有争议。EBMT最近一项研究结果显示，对于复发AML患者无论是否更换供者，总体预后相似，采用同一供者、更换为不同全相合供者或单倍体供者，2年 DFS率分别为 23.5%、23.7%和21.8%，显示单倍体供者可作为二次移植的替代供者[49]。Imus等[50]报道二次移植选择与首次移植不同的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)半相合位点供者，长期生存率提高。对于移植后早期复发或复发后未能缓解患者，二次移植并不能够改善生存[51]。

2.2.9 新型免疫疗法

2.2.9.1 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells,CART） CART可靶向肿瘤细胞表面抗原从而清除肿瘤细胞，已成为目前治疗难治复发B淋巴系统恶性肿瘤最有希望的方法之一[52-53]。本中心报道的一项回顾性研究显示，难治复发ALL接受CD19-CART桥接haplo-HSCT患者OS和DFS显著优于未桥接移植患者；移植前MRD阴性患者复发率显著低于移植前MRD阳性者；表明难治复发ALL患者CD19-CART治疗达到MRD阴性后接受haplo-HSCT可显著降低复发率，改善生存[54]。Zhang等[55]报道难治复发急性B淋巴细胞白血病（acute B-lymphoblastic leukemia,B-ALL）在CART诱导缓解后快速桥接移植，1年OS达87.7%。北京大学血液病研究所报道移植后MRD阳性或血液学复发的B-ALL患者，在DLI治疗无效后接受供者来源CD19-CART，可使83%的患者达到MRD阴性CR[56-57]。Zhang等[58]报道多中心研究纳入43例移植后复发B-ALL患者，接受供者来源CD19-CART，CR率79%，2例患者并发≤Ⅱ度急性GVHD，1年OS率和DFS率为43%，≥3度细胞因子释放综合征发生率为16%。有研究报道采用靶向CD19和CD22的双靶点CART具有诱导长期缓解潜力[59]。针对其他靶点如CD7、CD33、CD123等以及多靶点CART目前也正在被研究中。

2.2.9.2 抗体药物 博纳吐单抗是一种双特异性T细胞衔接抗体，可连接CD19+B淋巴细胞与CD3+T细胞，介导T细胞对肿瘤细胞的溶解，可用于治疗难治复发ALL、慢性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。难治复发Ph阴性B-ALL经博纳吐单抗诱导缓解后接受allo-HSCT，1年 OS率达 70.7%[60]。Stein 等[61]报道一项Ⅱ期研究显示，64例Ph阴性 B-ALL患者移植后复发接受博纳吐单抗治疗，45%患者治疗2个周期获CR，1年和3年OS率分别为36%和18%，表明博纳吐单抗可作为难治复发B-ALL的有效治疗手段。

奥英妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin，IO）是一种靶向CD22的抗体药物偶联物，用于治疗难治复发BALL。INO-VATE ALLⅢ期临床研究结果显示IO组CR率明显优于化疗组（73.8% 比30.9%），IO治疗达到CR后桥接allo-HSCT的2年OS率明显优于未桥接移植患者（39.4% 比 13.1%）[62]。采用IO治疗需考虑其潜在的肝毒性，尤其是肝窦阻塞综合征发生率较高，其在移植后应用尚需进一步研究。

吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一种靶向CD33的抗体药物偶联物，已被用于治疗难治复发AML，具有良好的反应率。有研究将GO与AZA联合用于高危AML患者移植后维持治疗，1年OS率和DFS率分别为70%和60%[63]。

2.2.9.3 免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors，CPIs） 纳武利尤单抗（Nivolumab）是一种程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂，移植后应用可增强GVL效应。Davids等[64]一项前瞻性研究显示allo-HSCT后复发恶性血液病患者接受Nivolumab治疗后总反应率为32%，1年DFS率和OS率分别为23%和56%。

易普利姆玛单抗（Ipilimumab）是一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体。一项Ⅰ期研究结果显示，allo-HSCT复发后接受Ipilimumab 10 mg/kg治疗缓解率为32%，1年OS率为49%[65]。

CPIs在增强GVL效应的同时也增加了GVHD风险，移植后接受CPIs治疗患者约1/3会发生GVHD，未来需在前瞻性试验探讨这一问题[64-66]。

2.2.9.4 过继免疫疗法 NK细胞具有强大的清除肿瘤细胞能力，在allo-HSCT中发挥着重要的抗肿瘤作用。Choi等[67]报道血液系统恶性肿瘤患者移植后输注供者来源NK细胞可显著降低复发，与历史对照相比复发率从74%降至46%，且不增加GVHD发生率。Ciure等[68]报道高危髓系恶性肿瘤预防性输注供者来源NK细胞，可以提高NK细胞的数量和功能，降低复发率和病毒感染发生率。

树突状细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞，在肿瘤免疫治疗中有着激活和增强免疫系统的作用。一项临床试验发现，移植后复发急性白血病患者接受基因修饰的树突状细胞肿瘤疫苗是安全有效的，与DLI治疗组相比明显提高生存率，3年OS率分别为48.9%和27.5%，Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD发生率0%和36%，该研究还发现早期分子学复发患者接受树突状细胞疫苗治疗CR率为83%[69]。

其他过继免疫疗法如细胞因子诱导的杀伤性细胞（cytokine-induced killer cell，CIK）[70]、特异性细胞毒性T淋巴细胞[71]和T细胞受体基因修饰的T细胞[72]等也可以通过增强GVL效应来防治复发，疗效和安全性目前也正在被广泛研究。

3 小结与展望

allo-HSCT后复发防治是一个整体策略，识别高危患者、移植前尽可能减少肿瘤负荷；移植后早期预防或维持治疗；MRD阳性后个体化抢先治疗增强GVL效应，均可避免或延缓血液学复发、改善患者长期生存。而allo-HSCT复发治疗效果不理想，总体预后较差。移植后复发防治有待更多临床研究策略来提高患者总体生存。随着检测技术的改进和新药的不断问世，移植后血液系统恶性肿瘤患者的预后将不断改善。

（本文由浙江省医学会推荐）