注射用单磷酸阿糖腺苷致患者面部皮疹不良反应1例及病例分析

马海明，朱 昆，刘 洋，李 锐

(吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春130033)

1 临床资料

患者，女，17岁，缘于1周前无明显诱因出现发热，多呈中等度热至高热，口服退热药不易降至正常，咳嗽呈阵发性，咳黄痰，痰中有血丝1次，伴有胸痛，活动后气短，于长春市传染病医院住院治疗，行相关检查后诊断“肺炎”，静点“哌拉西林钠他唑巴坦钠等药物”治疗，上述症状未见好转。2019年12月30日门诊以“重症肺炎”收入儿科。病程中无头痛、头晕，无嗜睡、抽搐，无腹痛、腹泻，无恶心、呕吐，食欲欠佳，睡眠可，二便如常。体温36.7℃ 脉搏：76次/分，呼吸24次/分，血压110/70 mmHg，体重42.5 kg。查体：无发绀，面色正常，咽充血，胸廓对称，三凹征阴性，右肺叩诊音略浊，右肺听诊呼吸音略减弱，可闻及少量中、小水泡音，左肺听诊呼吸音清，未闻及干啰音。心率76次/分，律整，未闻及杂音。腹外形正常，全腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。神经系统查体无阳性。否认食物及药物过敏史，否认肝炎、结核病等传染病病史，否认手术史、外伤史。入院后给予喜炎平注射液2.5 g、注射用头孢米诺0.8 g、吸入用乙酰半胱氨酸溶液吸入、布地奈德混悬液吸入剂治疗。2020年1月3日呼吸道病原体谱抗体IgM检测:流感病毒B型IgM阳性。痰培养:主要培养出草绿色链球菌。2020年1月6日0：00给予单磷酸阿糖腺苷0.3 g+0.9氯化钠注射液100 ml静滴后面部出现皮疹，停用单磷酸阿糖腺苷后自行消退。

2 讨论

王丽等[1]报道，应用单磷酸阿糖腺苷发生不良反应的409例患者中，56.55%的患者发生皮肤及其附件损害，其次为全身性损害和胃肠系统损害较多，分别占16.89%和11.01%，用药部位损害和中枢及外周神经系统损害占5.12%和2.66%，其余较少数发生呼吸系统损害。本例患者为17岁女性，以“重症肺炎”入院。否认食物及药物过敏史，否认肝炎、结核病等传染病病史，否认手术史、外伤史。在缓慢静点单磷酸阿糖腺苷时，出现面部皮疹不良反应。改变治疗方案后，患者未出现不良反应。根据Naranjo药品不良反应评分标准，该患者得分4分，关联性评价为可能(总分为1-4分的判定为可能)。注射用单磷酸阿糖腺苷化学名称为9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)-腺嘌呤5-单磷酸酯一水合物，辅料为甘露醇。焦旭雯等[2]通过HPLC法测定13 个企业提供的25批注射用单磷酸阿糖腺苷样品中的有关物质显示，注射用单磷酸阿糖腺苷中除阿糖腺苷和腺嘌呤两种已知杂质外，明显可见两个未知杂质。根据本试验结果发现，不同原料来源，其所得制剂中该未知杂质含量差别较大。注射用单磷酸阿糖腺苷引起的不良反应是其药物本体引起还是与杂质有关，目前还不明确。但不同企业所得制剂中未知杂质含量差别与注射用单磷酸阿糖腺苷引起的不良反应的发生相关性值得进一步的研究。

注射用单磷酸阿糖腺苷在我国批准的适应症为“治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染”，但在临床应用中存在严重超适应证用药的现象。单磷酸阿糖腺苷的药理作用表明其只对DNA病毒有效；而引起支气管炎、肺炎、手足口病等常见病毒如鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒等均为RNA病毒，不宜应用单磷酸阿糖腺苷治疗[3]。注射用单磷酸阿糖腺苷说明书中【儿童用药】项明确说明，“目前尚无儿童应用本品的系统研究资料，建议儿童使用时权衡利弊”。邓柳[4]对其所在医院 2015年1-10月份门急诊注射用单磷酸阿糖腺苷的使用情况进行了统计分析，调查表明，门急诊注射用单磷酸阿糖腺苷的超适应症使用、儿童使用安全性等问题突出， 应当对门急诊不合理使用注射用单磷酸阿糖腺苷现象采取积极的干预措施。吕光辉等[5]认为，该药品在临床研究时并未将儿童列入研究范围，尚无儿童应用本品的系统研究资料，无充分的儿童用药依据。本例患者年龄为17岁，以“重症肺炎”入院，呼吸道病原体谱抗体IgM检测:流感病毒B型IgM阳性。该患者超过14岁，但是未满18岁，不属于成人范畴。同时，患者流感病毒B型IgM阳性，为RNA病毒，而单磷酸阿糖腺苷只对DNA病毒有效，所以，应用注射用单磷酸阿糖腺苷治疗属于超适应证用药。

注射用单磷酸阿糖腺苷说明书中【用法用量】示，成人按体重一次5-10 mg/kg，一日一次。并没有明确儿童用法用量。王丽等[1]的研究应用单磷酸阿糖腺苷发生不良反应的409例患者分析发现，409 例患者均按照说明书中推荐的成人最大剂量(10 mg/kg)使用，且409例患者中有251例为14岁以下儿童。同时，注射用单磷酸阿糖腺苷说明书中【药物过量】项明确表示，当超过10 mg/kg日用量时，可见食欲不振、头晕、耳鸣、全身乏力、恶心等不良反应的发生。可见对于成人来说，当超过10 mg/kg日用量时，会增大不良反应的发生机率。说明注射用单磷酸阿糖腺苷不良反应的发生与给药剂量息息相关。该患者体重42.5 kg，按照成人最小剂量5 mg/kg计算为212.5 mg，该患者应用剂量为300 mg，剂量偏大了。

总之， 医院药学工作者应严格审核医嘱，在明确患者有使用注射用单磷酸阿糖腺苷进行抗病毒治疗的诊断依据方可调配，拒绝调配未在医院备案的超说明书用药医嘱，并告知医师进行修改。用药期间应密切观察患者，一旦出现不良症状应立即停药并积极救治。还应提示患者关注其迟发不良反应，最大化降低不良反应风险，保障自身生命安全。同时，也提醒药品生产企业重视药品安全，及时更新药品说明书，完善说明书中儿童用药数据，明确儿童给药用法用量，切实发挥说明书指导临床正确合理用药的安全保障作用。