肺癌相关副肿瘤综合征1例分析

满冰清，袁 罡，许依琳，宋丽娜，朱丽君，邵延坤

(吉林大学中日联谊医院 神经内科，吉林 长春130033)

神经系统副肿瘤综合征是指由全身性或系统性恶性肿瘤在肿瘤未转移情况下继发的自身免疫反应导致神经系统损害的临床症候群，并不是由肿瘤浸润、或营养障碍、或激素异位分泌或肿瘤治疗副作用引起[1-2]。副肿瘤综合征可出现于任何恶性肿瘤中，以肺癌，尤其是小细胞肺癌最常见[3]。肺癌的副肿瘤综合征可出现于病程各时期，如副肿瘤综合征于肺癌诊断之前出现则可对肺癌诊断有一定的指导意义。但是以神经系统副肿瘤综合征为首发症状的肺癌的临床表现多缺乏特异性,有关文献报道误诊率高达95.2%[4]，极易被临床医生忽略而导致病情延误。现就吉林大学中日联谊医院收治的1例肺癌相关副肿瘤综合征病例报道如下。

1 病历资料

患者，女，因“记忆差3月、四肢无力1月，吞咽困难5天”于2020年9月29日入院。患者于入院前3个月无明显诱因出现记忆力减退，以近期记忆减退为主，患者及其家属未重视未行诊治。入院前1个月出现四肢无力，行走不稳，但尚可独立行走，同时双下肢膝关节以下麻木感，于当地医院就诊，查头部MRI示双侧额叶缺血灶，入院前5天出现吞咽困难，进食水费力，后吞咽症状逐渐加重，至入院前1天已无法进食水。既往2型糖尿病5年。长期吸烟史，烟龄30年，平均30支/天，戒烟已约2月，无特殊个人及家族史。入院查体：血压111/80 mmHg，意识清楚，言语尚流利，颅神经查体(-)，四肢肌力Ⅳ级、肌张力正常，双侧膝腱反射、跟腱反射消失，双侧肱二头肌、肱三头肌、桡骨膜反射消失，双侧前臂、双下肢膝关节以下痛温觉减退，双侧病理征未引出，脑膜刺激征阴性。辅助检查：肌电图：上下肢周围神经受损。头部MR平扫+DWI：双侧额叶局部可见斑点状等T1、稍长T2信号影，边界模糊，flair呈稍高信号；DWI未见异常高信号影。结合患者既往糖尿病病史，肌电图提示上下肢周围神经受损，头部核磁提示双侧额叶缺血灶，考虑为周围神经病诊断，但周围神经损害症状进展快，存在慢性格林-巴利综合征，神经系统副肿瘤综合征可能。给予其激素、改善循环，营养神经等对症支持治疗，且积极完善腰椎穿刺等相关检查。肺CT：右肺上叶尖端及左肺上叶尖后段可见小圆形透光影；左肺上叶下舌段可见索条状高密度影，边界锐利；左肺上叶尖后段点状钙化；纵膈内、右肺门可见多发淋巴结影，较大者短径约1.8 cm。心包内可见水样密度影。脑脊液常规+生化：脑脊液清亮，初压力为160 mmH2O、末压为70 mmH2O，脑脊液糖4.5 mmol/L、蛋白1.81 g/L、氯化物117.5 mmol/L、白细胞计数19×106/L，脑脊液潘式反应(+)。副肿瘤综合征自身抗体：抗Hu IgG抗体阳性。肺CT示纵隔内、肺门多发淋巴结影，副肿瘤综合征自身抗体：抗Hu IgG抗体阳性。高度怀疑肺恶性肿瘤，随之完善肿瘤标志物、PET-CT及颈部淋巴结穿刺活检。肿瘤标志物：胃泌素释放肽前体134.6 pg/ml，神经元特异性烯醇化酶18.74 ng/ml，铁蛋白190.3 ng/ml。患者PET-CT：①气管隆突前伴糖代谢增高的结节影，右侧锁骨区、纵膈内气管及右肺门多枚伴糖代谢异常增高的淋巴结影，考虑为纵膈型肺MT伴多发淋巴结转移可能性大，建议对右侧锁骨区淋巴结穿刺病理学检查；②右肺上叶尖段、后段、下叶背段多个不伴糖代谢增高的小斑片影，考虑为炎性改变；右肺上叶尖段、下叶前内基底段及左肺上叶尖后段肺大泡；左肺上叶下舌段、下叶后、外基底段慢性炎症；右肺上叶尖段及左肺上叶尖后段钙化灶；心包积液；③肝实质内多个小结节状低密度影，肝方叶结节状低密度影，考虑均为良性改变；肝右后叶钙化灶；副脾；右侧附件区不伴糖代谢增高的囊实混合密度影，考虑为良性改变；子宫节育器；④腰椎2、5、骶骨、右侧耻骨内、左侧髂骨及左侧髋臼骨岛形成。病理报告：(右颈部淋巴结穿刺)：圆形细胞恶性肿瘤伴广泛坏死，不除外转移性小细胞癌。患者明确诊断为：副肿瘤综合征；纵隔型肺恶性肿瘤(转移性小细胞癌可能性大)。

2 讨论

副肿瘤综合征(Paraneoplasic Syndrome) 是指某些恶性肿瘤在未转移的情况下引起的远隔自身器官功能的异常改变。可累及体内的许多器官和组织,如内分泌系统、神经系统、皮肤系统、风湿病系统和血液系统等,其中发生在神经系统称之为神经系统副肿瘤综合征(PNS) 。PNS可发生于神经系统任何部位如脑、脊髓、周围神经、神经肌肉接头、肌肉等部位[5-7]。PNS经典综合征主要指边缘叶脑炎、亚急性小脑变性、脑脊髓炎、副肿瘤性斜视性阵挛-肌阵挛、亚急性感觉神经元病、慢性假性胃肠梗阻、Lambert-Eaton 综合征、皮肌炎，非经典综合征主要指感觉运动性脑干脑炎、运动神经元病、僵人综合征、坏死性脊髓病、视神经炎、肿瘤相关性视网膜病变、黑色素瘤相关性视网膜病变、副蛋白血症相关周围神经病、重症肌无力等[8]。同一类型肿瘤可引起不同类型的综合征，同一综合征也可由不同的肿瘤引起。PNS发病年龄多为中老年，多数呈亚急性、慢性起病，少数为急性起病，部分患者可同时存在神经系统多部位受损[9]。副肿瘤综合征的诊断并不容易,Graus等在2004年的根据综合征类型、是否查出特异性抗神经元抗体、有无发现肿瘤等提出PNS的诊断标准：伴有典型综合征并发现特异性抗神经元抗体或在临床症状出现5年内发现肿瘤即可确诊PNS；伴有不典型综合征并发现特异性抗神经元抗体或发病5年内未发现肿瘤但经抗肿瘤治疗后临床症状缓解也可确诊[8]。由此可见确诊PNS最主要是要根据其临床表现，由相应的神经系统改变去找寻可能存在的肿瘤。

PNS的病因尚不明确，目前普遍认为PNS发病是由免疫介导的,肿瘤细胞表达了正常情况下仅表达于神经元的蛋白,机体免疫应答产生抗神经元抗体,这种免疫应答不仅抑制了肿瘤细胞的生长，而且产生了抗神经元抗体，造成神经功能缺损[7]。这些抗体可以在血清和脑脊液中检测到。特征性的副肿瘤性自身抗体有抗Hu抗体、抗Yo抗体、抗CV2抗体、抗Ri抗体、抗Amphiphysin抗体、抗Ma2抗体等[8]。上述抗体在识别具有PNS的患者是高度特异的，可以作为识别某些潜在肿瘤的生物标记物[10]：如抗Hu抗体阳性多见于小细胞肺癌；抗Yo抗体阳性最常见的肿瘤为卵巢癌及乳腺癌等妇科肿瘤；抗 Ri 抗体阳性最常见的肿瘤为乳腺癌、小细胞肺癌；抗 Ma2 抗体阳性最常见的肿瘤为睾丸肿瘤。其中抗Hu抗体于1985年首次被描述，并于2004年被Graus等归纳为副肿瘤综合征特征性抗体[8,11]。恶性肿瘤中PNS伴抗神经元抗体阳性者约占50%-80%，其中约60%为肺癌。肺癌是人体最常见的实体性肿瘤之一，按病理学类型分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，后者约占肺癌发病率的15%-20%[12-13]。据相关文献报道恶性肿瘤伴发PNS约1%，小细胞肺癌是成人中最容易发生PNS的肿瘤，发生率约为3%-5%[14]。肺癌早期临床症状多无特异性，易漏诊，约2/3发现时已有转移性病变，预后不良，其5年生存率仅为16%左右[15]。肺癌早期常见临床症状多为咳嗽、咳痰、胸痛、发热等，主要危险因素为吸烟。本例患者有长期大量吸烟史，但无咳嗽、咳痰、胸痛等不适症状，以近期记忆力减退为首发症状，逐渐进展，后出现四肢无力，加之肌电图提示上下肢周围神经受损，头部MRI提示双侧额叶缺血灶无法解释其神经系统缺损原因，首诊为周围神经病，但患者周围神经损害症状进展快，体格检查四肢肌力IV级但主观症状严重(入院时轮椅推入病房，患者无自主活动意愿)，不除外神经系统脱髓鞘病变及副肿瘤综合征，治疗上给予给予其激素、改善循环及营养神经等对症支持治疗并积极完善相关检查。脑脊液检查提示抗Hu IgG抗体阳性，肺CT检查示纵隔内、肺门多发淋巴结影，高度怀疑肺恶性肿瘤，随之完善FET-CT及颈部淋巴结穿刺活检进一步证实了肺恶性肿瘤诊断。

相关研究表明，PNS先于肿瘤发现之前出现可占75%，伴有PNS的恶性肿瘤者较之具有相同组织类型肿瘤但不伴PNS者预后好，其很可能是因为PNS的出现使恶性肿瘤的诊断提前[16-17]。很多恶性肿瘤临床表现复杂多样，早期症状多无特异性，给临床诊断带来很大困扰，如能早期识别PNS即可对临床诊治提供便利。PNS虽然发病率低，但其病程进展迅速，常在数周或数月内使患者严重衰弱，预后很差[18]。影响预后的主要因素为患者年龄、肿瘤临床分期、多部位受累状况[19]。临床上遇见多个神经系统部位受累、神经缺损症状严重且进展迅速，无法用其他疾病来解释者应高度怀疑PNS，应尽早行脑脊液抗神经元检测及相应影像学检查，条件允许者最好进一步行PET-CT、病理活检及免疫组化等检查。现今PNS的治疗主要包括两部分：一是对原发肿瘤的处理，包括癌肿切除、放疗、化疗等；二是针对神经系统症状的治疗，主要为免疫治疗，包括免疫抑制、血浆置换、皮质类固醇激素治疗等。总之，临床工作中，应提高对肺癌相关副肿瘤综合征的认识，及时发现、尽早实施对原发肿瘤的治疗，提高肺癌相关副肿瘤综合征的检出率，避免不必要的病情延误。