卵圆孔未闭相关性偏头痛反常栓塞学说的研究进展

魏 静， 刘庆军， 刘曙东， 杜小燕， 龚洪敏， 吴 林， 谭 庆， 赵 瑞综述， 赵立波审校

偏头痛在世界最常见疾病中排名第19位，人群发病率在10%～12%，是全球第六大致残疾病[1，2]。偏头痛是常见的原发性头痛，以发作性单侧搏动性头痛为主要特征，疼痛程度较剧烈，持续时间较长[3]。卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)与偏头痛的相关性在大量研究中得到了证明[4，5]。研究指出，PFO患者常合并偏头痛症状，且偏头痛患者中PFO的患病率普遍增高[6，7]。PFO引发偏头痛的发病机制包括反常栓塞(paradoxical embolism，PE)学说、5-羟色胺学说、低氧学说、基因学说等，各学说间并非完全独立，但目前倾向于PE学说[8，9]。本文就PFO相关性偏头痛在起病、诊断和治疗阶段的PE学说做一综述，提出基于此抗血小板药物治疗的必要性，以期指导临床工作。

1 PE学说致病机制

卵圆孔是胚胎时期心脏血流的生理通道，大部分人出生后逐渐闭塞，至出生后5～7 m完全闭塞，但仍有20%～25%的人残留极细小的裂隙，称PFO[10]。PFO在静息状态下一般不发生右向左分流，在剧烈活动(咳嗽、打喷嚏、valsalva 动作等)及疾病状态(如肺动脉高压)下右心压力高于左心时可发生。PE指来源于右心房或静脉系统的栓子绕过肺循环通过未闭合的卵圆孔直接到达体循环，引起动脉栓塞。PE导致偏头痛的具体机制如下。

1.1 短暂性缺氧 来自静脉系统的微栓子由于缺乏肺组织的滤过作用导致局部脑组织灌注不足，引起短暂性缺氧，诱发皮质扩散性抑制(cortical spreading depression，CSD)引发偏头痛。CSD被认为是一种源于枕叶神经电活动抑制带，与偏头痛的先兆产生有关，这与偏头痛发病机制的神经学说相对应[11～13]。由于PE更易发生于后循环，相关部位低灌注易引起视觉先兆，这与当前研究指出的PFO相关性偏头痛中先兆偏头痛更常见相一致[14]。此外，PE导致血液低氧状态引起亚临床脑梗死，再通过增加纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达，继而总体上抑制纤维蛋白溶解，增加微栓塞风险；另一方面低氧状态会使血小板激活或使细胞释放血小板活性物质，使血液呈高凝状态，进一步促进了微栓子的形成[15，16]。

1.2 5-羟色胺(5-HT)增加 5-HT又名血清素，是一种可造成组织氧化损伤的血管活性物质，是引起偏头痛发作的重要因素[17]。5-HT增高可作为PFO独立的致病机制，但在PE学说中也起着重要作用。由于PFO导致微栓子形成，5-HT从聚集的血小板中释放，造成血液中5-HT浓度增高。高浓度的5-HT使颅内血管收缩引起偏头痛的先兆症状，与偏头痛发病机制的血管学说相对应，可以解释在先兆偏头痛中PFO患病率更高的现象[18]。Wilmshurst Peter将其总结为“静脉因子学说”，认为静脉中许多物质(如5-HT、降钙素基因相关肽、P物质等)在达到一定的阈值后可以引发偏头痛[19]。这与庞占琪等指出的动脉血5-HT在PFO相关性偏头痛急性发作期增高、介入封堵术后降低的结论相一致[20]。单纯PE所致5-HT增高不能很好的解释PFO相关性偏头痛的头痛期症状。持续的5-HT增高与传统偏头痛急性发作期5-HT减少、5-HT受体激动剂治疗有效相悖，这提示需要其他理论加以说明。Borgdorff P等认为由于血小板聚集导致5-HT浓度增高诱发了偏头痛先兆；当血小板聚集减弱时，5-HT浓度降低与一氧化氮、前列腺素共同作用引起血管持续舒张导致头痛发作[21]。5-HT在PFO相关性偏头痛的具体致病机制尚不明确，PE可造成5-HT增高诱发偏头痛，但尚未有研究对比其先兆期、头痛期浓度差异。

综上，PE主要通过短暂性缺氧和5-HT增加引起偏头痛，两者之间又通过正反馈调节相互促进。无论何种致病机制都很好的解释了PFO相关性偏头痛以先兆性偏头痛更常见的现象。PE的病理生理学核心是微栓子的形成，那么抗血小板聚集可从根本阻断病程进展，这提示抗血小板药物可能对PFO相关性偏头痛患者具有独立疗效。结合栓塞事件起病急的特点，可推测PFO相关性偏头痛相对于传统偏头痛具有更急的起病形式。总结PFO相关性偏头痛的临床特点是否具有特异性可以指导我们通过临床症状有效识别该类患者、尽快完善PFO筛查，提高偏头痛患者中PFO筛查的阳性率，减轻患者经济负担，减轻临床医生工作量。

2 PE学说与PFO筛查方式

偏头痛患者常合并有PFO，而PFO相关性偏头痛患者可能具有不同的治疗方案，这表明在偏头痛患者中常规筛查有无PFO十分必要。PFO主要的三种筛查方式包括TCD发泡试验(contrast transcranial doppler，c-TCD)、经胸超声心动图声学造影(contrast transthoracic echocardiography，c-TTE)、经食管超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)[22]。TEE可清楚显示房间隔结构，是诊断PFO的金标准，但其有创性限制了临床应用[23]。c-TCD与c-TTE对于卵圆孔未闭的诊断具有较高的敏感性和特异性，但结合检查的基本原理两者对PFO相关性偏头痛患者存在诱发或加重偏头痛症状的隐患。

c-TCD与c-TTE检查的基本方法是由肘静脉注入由1 ml空气和9 ml生理盐水制成的激活盐水，前者通过置于颞窗的探头检测10 s内微气泡情况、后者通过置于心脏的超声探头观察左心房内气泡数以评估分流程度[24，25]。根据上述PE学说有理由推测，这种人工气泡可能会诱发偏头痛的发生。2009年就有文献报告了1例合并有右向左分流的先兆性偏头痛患者，完善c-TCD后发作典型的先兆性偏头痛[26]。之后有文献指出，合并大分流的PFO患者注入微泡生理盐水可诱发头痛，且能够在频谱脑电图发现异常[27]。这在某种程度上支持了我们的猜想，但目前临床研究有限，人工气泡是否会诱发PFO相关性偏头痛患者头痛发作及其发生率与PFO大小的相关性尚不清楚。

对于正常人群，静脉中的微气泡可通过肺组织的滤过作用消除，不会诱发偏头痛。对于PFO相关性偏头痛患者，检查时微气泡是否诱发或者加重偏头痛症状也存在个体差异。然而，c-TCD与c-TTE检查具有其他检查无法替代的优越性，且筛查偏头痛患者是否存在PFO对指导临床治疗具有重要意义。就目前看来，偏头痛患者常规完善PFO筛查是有必要的，评估其风险利大于弊。在必须完善PFO筛查的情况下，临床上可以想办法降低这种不良反应的发生率。根据PE学说，可以大胆猜想对可疑PFO的偏头痛患者提前予以抗血小板药物预防性治疗可能降低人工气泡所致偏头痛的发生率。这在现有研究中尚未有相关临床试验证明。

3 PE学说与抗血小板药物

微栓子形成是PE的病理生理学核心。有理由认为，抗栓药物(抗血小板和抗凝药物)能够有效抑制发病过程。有研究证明，抗凝药物对偏头痛具有预防作用[28，29]。由于抗凝药物出血风险相对较高、临床应用有限，抗血小板药物更适用于PFO相关性偏头痛患者的预防性治疗。

目前，PFO介入封堵术联合术后常规抗血小板作为PFO相关性偏头痛可选择的治疗方案，这在大量研究中证明是有效的[30～32]。PFO介入封堵术借助心导管技术，将封堵器置入病变部位，进而完成对未闭合卵圆孔的封堵，从解剖基础上阻断或减少PE发生。然而，介入封堵术后可能出现新发偏头痛或偏头痛症状加重的现象，一般在3～6 m内消退，与封堵器内皮化时间相一致[33～35]。究其原因可能与介入封堵术后封堵器新血栓形成及血小板活化释放5-HT有关，这提示PE可发生在PFO介入封堵术后，也解释了术后常规抗血小板治疗原理。一项随机临床试验以氯吡格雷对介入封堵术后新发偏头痛有效为基础，评估双重抗血小板疗效和单一抗血小板疗效差异，结果表明阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板组术后新发偏头痛的频率更低，证明了术后抗血小板药物治疗的必要性[36]。由于PFO未闭介入封堵术和抗血小板药物治疗原理均为抑制微栓子的形成，可以推测对血小板药物反应良好的患者可能具有更好的手术疗效。因此，抗血小板药物通过抑制微栓子形成一方面可以作为介入封堵术的补充治疗，另一方面可以推测不同患者封堵治疗的预后。

对于PFO介入封堵术疗效来说，封堵器直接解决PFO功不可没，那么术后抗血小板药物治疗是否也具有一席之地呢？针对临床上某些中小分流病例或者偏头痛症状较轻者能否予以单纯抗血小板药物治疗而达到二级预防的作用呢？根据PE学说，上述推测是合理的，这在现有的研究中也得到了一定程度的证明。

2014年一项研究纳入15例偏头痛合并右向左分流的患者，在患者现有的预防方案中予以氯吡格雷75 mg/d治疗，治疗疗程为4 w，结果其中13例(86.7%)患者偏头痛症状明显缓解，提出氯吡格雷对于PFO相关性偏头痛具有预防作用[37]。但该项研究纳入对象较少，故单纯抗血小板药物对PFO相关性偏头痛是否具有预防作用仍需进一步证明。Sommer等回顾性分析了噻吩吡啶类药物在136例PFO相关性偏头痛患者中的应用，提出噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂抗血小板药物(氯吡格雷、普拉格雷)可减轻PFO相关性偏头痛患者的临床症状，为该类药物改善PFO相关性偏头痛症状提供了证据支持[38，39]。TRACTOR试验纳入PFO相关性偏头痛患者40例，予以替格瑞洛(一种非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂)治疗4 w，对其中每月头痛天数减少一半以上者再予以替格瑞洛治疗2 m，结果其中17例(42.5%)每月头痛天数减少一半以上，再次证明了P2Y12受体拮抗剂类抗血小板药物能够有效改善PFO相关性偏头痛症状，为替格瑞洛用于PFO相关性偏头痛的临床治疗提供了IV类证据[40]。抗血小板药物对PFO相关性偏头痛疗效相关研究较少，当前有研究支持的主要为P2Y12受体拮抗剂类抗血小板药物，而其他类别抗血小板药物对PFO相关性偏头痛是否具有疗效以及哪一类效果更佳，仍需要更多临床试验加以说明。

总的来说，抗血小板药物可以抑制微栓子形成，从而抑制局部组织低灌注造成的短暂性缺氧和血小板聚集所致5-HT增高，缓解PFO相关性偏头痛症状。抗血小板药物与介入封堵术治疗原理均为抑制微栓子形成，故将患者对于抗血小板药物的反应率作为介入封堵术疗效的评价指标是合理的，但其可行性还需要大量的临床研究加以验证。对于某些中、小分流的偏头痛患者，能否予以单纯抗血小板治疗达到长期预防作用尚不清楚。

4 总结与展望

结合PFO与偏头痛的相关性，本文首次将满足国际头痛分类第三版(ICHD-3分类)诊断标准的偏头痛合并PFO定义为PFO相关性偏头痛。根据PE学说，PFO相关性偏头痛可能具有更急的起病形式和不同于传统偏头痛的临床特点。两者之间这种差异性有利于指导临床上更好的识别、治疗该类患者。偏头痛患者中常规的PFO筛查方法可能通过人工气泡造成PE，诱发偏头痛症状，而这种不良反应的发生率及其与卵圆孔未闭分流程度的关系尚不明确，能否通过抗血小板药物有效预防有待验证。

基于PE学说可以认为抗血小板药物对PFO相关性偏头痛具有独立疗效。目前已有研究证明了某些P2Y12受体拮抗剂类抗血小板药物对PFO相关性偏头痛的预防作用，其他类别抗血小板药物是否具有同样疗效需要广大学者关注。明确抗血小板药物的确切疗效后，一方面可指导偏头痛患者PFO筛查时的预防性用药；另一方面可将抗血小板药物治疗效果作为PFO介入封堵术疗效的预测指标。此外，尝试对中、小量分流的PFO相关性偏头痛患者予以单纯抗血小板治疗，将有望减少患者痛苦及经济负担。抗血小板药物在PFO相关性偏头痛的应用任重而道远，其能否成为PFO相关性偏头痛独立的二级预防方案有赖于更多的临床试验支持。