戊酸雌二醇与黄体酮对卵巢储备功能低下不孕的临床研究

蔡佩真 黄若玲 殷素华

（普宁市人民医院妇产科 广东 普宁 515300）

卵巢储备功能低下指卵母细胞数量及质量的下降，卵巢产生成熟的卵子的能力减弱，导致女性性激素紊乱及生育能力下降，临床上可见月经稀发、继发性闭经、不孕等症状[1]。戊酸雌二醇为天然雌激素“雌二醇”的戊酸酯，作用时间长，可选择性作用于阴道及子宫颈管，目前被广泛用于卵巢储备功能低下患者治疗，可增加性激素与球蛋白结合能力，从而抑制促性腺素释放，改善患者卵巢功能[2]。黄体酮胶囊可补充机体缺失的黄体酮，在雌激素作用下，可促使子宫内膜由增殖期变为分泌期，为孕卵着床提供有利条件[3]。目前临床上卵巢储备功能低下患者在行体外受精-胚胎移植前会常规应用戊酸雌二醇联合黄体酮胶囊进行预治疗，但预治疗的时间周期并没有统一标准[4]，为此本研究结合我院收治的卵巢功能低下患者为研究对象，探讨了戊酸雌二醇联合黄体酮胶囊不同预治疗时间对卵巢储备功能低下患者的治疗效果。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—2020 年2 月我院收治的150 例准备行人工辅助生殖的卵巢功能低下患者。纳入标准：（1）卵巢储备功能检测试验异常（如基础FSH ≥10mIU/mL 或者FSH/LH ＞3；AFC 少于5 枚）；（2）有卵巢低反应病史。排除标准：（1）卵巢囊肿切除史或者卵巢切除史；（2）细胞毒性化疗史；（3）盆腔放疗史；（4）自身免疫性疾病史。符合临床试验伦理准则，并获得医院伦理委员会的许可，已取得患者及其家属的知情同意。最终纳入150 例患者，采用戊酸雌二醇联合黄体酮胶囊进行治疗，治疗15d 时设为A 组，治疗1 个月时设为B 组，治疗2个月时设为C 组，治疗3 个月时设为D 组，治疗4 个月时设为E组，150 例患者年龄21 ～38 岁，平均年龄（30.38±7.52）岁，BMI 20 ～27kg/m2，平均BMI（23.82±4.81）kg/m2，经期持续时间3 ～8 天，平均持续时间（5.70±1.44）天；五组患者的年龄、BMI和经期持续时间差异均无统计学意义（P ＞0.05），有可比性。

1.2 研究方法

患者在行人工辅助生殖之前给予戊酸雌二醇（拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20171038），1mg/日，口服；黄体酮胶囊（浙江爱生药业有限公司，国药准字H20031099，规格100mg×12 粒），200mg/日，口服。各组治疗周期分别为：A组用药时间15d，B 组用药时间1 个月，C 组用药时间2 个月，D组用药时间3 个月，E 组用药时间4 个月。

1.3 观察指标

观察指标如下：①五组患者治疗前后的血清激素水平比较：包括LH、FSH、AMH。②五组患者子宫内膜厚度和卵巢功能：内膜厚度、优势卵泡数、排卵数。③五组患者人工辅助生殖结局：受精率、移植胚胎数、妊娠数。④对比五组患者不良反应发生情况，其中主要包含头晕以及消化道反应发生情况。

1.4 统计学分析

利用SPSS20.0 进行统计分析数据，计量资料采用均数±标准差表示，计数资料用百分数表示。计量资料组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 治疗前后的血清激素水平比较

治疗前与A、B、C、E5 组患者的LH、FSH 和AMH 水平差异均无统计学意义（P ＞0.05）；D 组的上述指标水平显著高于A、B、C 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；D 组和E 组间差异无统计学意义（P ＞0.05），见表1。

表1 五组患者治疗前后的血清激素水平比较（n=150）（±s）

表1 五组患者治疗前后的血清激素水平比较（n=150）（±s）

注：a：与A 组比较，P ＜0.05；b：与B 组比较，P ＜0.05；c：与C 组比较，P ＜0.05；e：与治疗前比较，P ＜0.05；f：与D 组比较：P ＞0.05。

组别LH（mIU/mL）FSH（mIU/mL）AMH（ng/mL）治疗前7.81±2.338.71±2.841.41±0.66 A 组7.84±2.08e8.68±2.92e1.41±0.54e B 组12.56±3.85e28.79±7.25e2.37±0.65e C 组14.18±4.05e33.91±10.05e2.97±0.83e D 组16.67±5.19abce40.40±10.56abce3.44±0.78abce E 组16.72±5.23abcef40.53±10.96abcef3.45±0.82abcef

2.2 子宫内膜厚度和卵巢功能比较

治疗前与A、B、C、E5 组患者的子宫内膜厚度、优势卵泡数和排卵数差异均无统计学意义（P ＞0.05）；D 组的上述指标水平显著高于A、B、C 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；D组和E 组间差异无统计学意义（P ＞0.05），见表2。

表2 五组患者子宫内膜厚度和卵巢功能比较（n=150）（±s）

表2 五组患者子宫内膜厚度和卵巢功能比较（n=150）（±s）

注：a：与A 组比较，P ＜0.05；b：与B 组比较，P ＜0.05；c：与C 组比较，P ＜0.05；e：与治疗前比较，P ＜0.05；f：与D 组比较：P ＞0.05。

组别内膜厚度优势卵泡数排卵数治疗前6.24±1.080.65±0.540.46±0.31 A 组6.25±1.13e0.63±0.46e0.46±0.23e B 组7.88±1.15e0.96±0.41e0.71±0.24e C 组8.24±1.37e1.38±0.62e0.93±0.25e D 组10.67±1.95abce1.96±0.87abce1.36±0.50abce E 组10.88±2.01abcef2.00±1.03abcef1.40±0.52abcef

2.3 人工辅助生殖结局比较

D 组的受精卵数、移植胚胎数和妊娠率均显著高于A、B、C组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；D 组和E 组间差异无统计学意义（P ＞0.05），见表3。

表3 五组患者人工辅助生殖结局比较（n=150）

2.4 不良反应发生率比较

五组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P ＞0.05），见表4

表4 五组不良反应发生率比较（n=150）

3.讨论

治疗前与A、B、C、D、E 五组患者的LH、FSH 和AMH 水平均无统计学差异；治疗后D 组的上述指标水平显著高于A、B、C 组，D 组和E 组间无统计学差异（P ＞0.05），戊酸雌二醇联合黄体酮胶囊预治疗时间3 个月最能改善患者的血清激素水平，患者的FSH 和LH 浓度最低，并且AMH 水平最高。这是因为治疗3 个月后戊酸雌二醇可以促进补充患者身体中的雌激素，并且还可以帮助球蛋白和性激素结合，改善患者的卵巢功能，抑制促性腺素释放。黄体酮为21-碳甾体激素，有效的帮助子宫乳腺发育，长时间使用可以提高消化道的吸收率，同时提高药物的利用率，还可以有效的补充孕激素。两者一起长期服用能够调节生殖内分泌，治疗3 个月后能够有效降低丘脑-卵巢生殖轴功能，减少卵泡雌激素，提高雌二醇；降低免疫炎性反应，避免抗体的聚集，调节免疫平衡，减少损伤卵巢靶细胞，避免阻碍卵母细胞信息交流；卵巢细胞内部信号转导增强，激素受体表达上调，卵巢组织的反应性得到改进。所以需要长时间使用，药效才可以更好的展开，所以在3 个月中效果更好。但临床用药4 个月后发现，药物不良反应较多，使其在临床上的应用受到限制。

卵巢储备可以用血清抗苗勒管激素（AMH）水平来间接表示。研究表明缺乏AMH 卵泡对FSH 更敏感，抑制了窦前卵泡生长[5,6]。这种AMH 对FSH 敏感性的抑制作用发生在卵泡选择过程中，其中一组卵泡从分泌AMH 生长卵泡，继续发育到排卵前阶段[7]。

治疗3 个月，患者的子宫内膜厚度、优势卵泡数和排卵数均显著高于治疗1 个月和2 个月，子宫着床条件显著改善，为移植胚胎的着床奠定了基础。此外，患者排卵数目的增加也为获取卵子和体外受精创造了条件，体外受精结果显示，D 组的受精率最高，移植胚胎数最多，患者妊娠成功率也最高。戊酸雌二醇是人工合成的长效雌激素，可以模拟人体的雌激素分泌规律，促进卵巢中卵子细胞的成熟，通过负向反馈抑制FSH 和LH从而促进卵子的释放[8,9]。黄体酮能保护妇女的子宫内膜，促进子宫内膜在排卵期增厚，为受精卵或移植胚胎的着床做好准备，持续应用3 个月能很好的调理患者的激素周期，实现子宫内膜的显著增厚[10]。

治疗后D 组、E 组的内膜厚度、优势卵泡数、排卵数水平显著高于A、B、C 组，差异有统计学意义；D 组和E 组间无统计学差异（P ＞0.05）。戊酸雌二醇属于长效雌激素制剂，其作用和雌二醇较为相似，可以帮助女性的性器官以及第二性征发育，直接影响卵泡的发育的分泌。黄体酮在临床中还被称之为孕酮，主要是由卵巢黄体分泌，属于较为重要的孕激素，为孕卵着床提供一定的条件，短期内使用药物并不能达到理想的状态，长时间使用后才可以展示出其效果，所以D 组，E 组内膜厚度、优势卵泡数、排卵数水平会明显高于其他三组。综上，对于准备行人工辅助生殖技术的卵巢储备功能低下患者，戊酸雌二醇联合黄体酮胶囊预治疗3 个月，可取得最佳治疗效果，能显著改善患者的激素水平子宫及卵巢功能。