药物洗脱微球经导管动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌进展

邓国瑜，马亦龙，赵 昌

(广西医科大学附属肿瘤医院介入科，广西 南宁 530021)

原发性肝癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)[1]。巴塞罗那临床肝癌分期系统将经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)确定为中期HCC的一线治疗方案[2]。目前临床常用TACE技术包括传统TACE(conventional TACE， cTACE)，经肝动脉灌注化疗药物后，向肿瘤供血动脉内注入由碘化油、化疗药物(必要时添加颗粒类栓塞物质如明胶海绵颗粒)组成的栓塞剂；另一种即药物洗脱微球TACE(drug-eluting beads TACE， DEB-TACE)，栓塞剂由化疗药物和可洗脱微球组成。尽管两种TACE技术均为治疗中期HCC的成熟方法[2-3]，但其所用栓塞剂及药物代谢动力学迥然不同。本文围绕DEB-TACE的药物代谢动力学、选择微球、适应证、禁忌证及疗效评估进展进行综述。

1 药物代谢动力学

药物洗脱微球(drug-eluting bead， DEB)是可装载细胞毒性药的不可吸收栓塞微球[2]。VARELA等[4]研究发现cTACE组给药5 min后药物峰浓度显著高于DEB-TACE组，但7天后DEB-TACE组外周血药物峰浓度及血药浓度-时间曲线下面积均显著低于cTACE组。POON等[5]以临床Ⅰ/Ⅱ期研究进一步证实，DEB-TACE后，肝动脉内阿霉素峰浓度较cTACE灌注低17倍。NAMUR等[6]观察6例DEB-TACE后接受肝移植术的HCC患者的离体肝脏，发现阿霉素浸入栓塞血管周围直径>1.2 mm，栓塞后8 h离体肝脏组织平均药物浓度为5.0 mol/L，栓塞后9～14天浓度为2.1 mol/L， 1个月后降至0.65 mol/L。DEB-TACE可降低外周血药浓度，从而延长给药时间，增加给药范围。

2 选择DEB

体外研究[2]结果表明，微球类型和大小影响阿霉素装载效率。国外DEB品牌较多，如DC Bead©、HepaSphereTM，OncozeneTM或Tandem©和LifePearl©[2]。国产品牌目前只有CalliSpheres©，其载药时间与其他品牌相似，且注册尺寸更多，可供选择的空间更大(表1)。

表1 3种DEB比较

DEB-TACE所用微球尺寸取决于肿瘤大小、肿瘤供血动脉直径、是否存在动静脉短路及操作者经验等，目前尚无相关参考标准，最常选择的微球尺寸为100～300 μm。较大粒径(>300 μm)微球可能引起缺血，并化疗药物完全起效前栓塞供血动脉而导致血管损伤，妨碍后续载药微球释放化疗药物，并诱导产生新生肿瘤血管[7]。体外研究[6]证实，100～300 μm微球可顺利进入肿瘤及其周边组织，达到精确给药和栓塞的目的。粒径较小(70～150 μm)的微球客观反应率达77%～93%，且未发生严重不良事件(adverse event， AE)[8]。

3 适应证和禁忌证

对于无血管浸润或肝外扩散迹象的多结节病灶及肝功能代偿较好HCC患者，DEB-TACE可作为一线治疗方式，其适应证和禁忌证与cTACE相似[1-2]；而对于晚期、伴心力衰竭及预计栓塞后综合征较重HCC患者， DEB-TACE是比cTACE更好的选择[2]。TACE通过诱导缺血性坏死而抑制肿瘤进展，增加肝移植潜力，使最初不符合肝移植标准者最终从肝移植中获益[1]。DEB-TACE与cTACE均可增加患者接受肝移植的机会，目前尚无相关对比研究显示孰优孰劣。术前肝功能失代偿、巨大动静脉瘘或浸润性HCC为DEB-TACE禁忌证[2]。门静脉癌栓是cTACE禁忌证之一，但其对DEB-TACE术后患者生存情况的影响尚不明确[9]。

4 疗效评估

4.1 影像学评估 DEB-TACE术前需行肝脏三期增强CT或MRI评估给药血管通路。术前行锥束CT扫描可显示正常血管及变异血管解剖结构，有利于评估超选肿瘤供血动脉进行靶向给药的准确程度和非靶向误栓的风险，进而预测DEB-TACE疗效[10]；导管难以抵达肿瘤供血动脉(如肝尾状叶动脉或肝右叶外侧分支动脉)时，也可用锥束CT评估TACE疗效[10]。

4.2 围手术期应用抗生素 尽管荟萃分析[1]表明常规使用抗生素可能是不必要的，但对感染风险较高患者，预防性应用抗生素仍是合理的。感染高危因素包括高龄、存在胆肠吻合或胆道支架、肝功能受损、低蛋白血症、门静脉癌栓及糖尿病等[11]。

4.3 超选择插管 针对肝段、亚节段动脉和肿瘤供血动脉进行超选择插管被认为是cTACE后HCC患者无病生存的良好预后因素[1]；该结论同样适用于DEB-TACE，但研究[2]显示采用DC Bead©进行栓塞后，阿霉素滞留和持续释放时间可持续至术后90天，即反流或误栓引起的缺血效应可持续3个月以上，较cTACE引起的缺血效应更为严重。KIM等[12]报道1例DC Bead©载药微球反流进入胃十二指肠动脉、胃右动脉、胃左动脉和脾动脉，并造成多器官缺血。为避免误栓非靶向组织，DEB-TACE应较cTACE更注重超选择插管。

4.4 评估肿瘤对治疗的反应 早期临床研究[4-5]证实微球良好的药物代谢动力学可提升肿瘤对治疗的客观反应率。目前文献[4-5，13]报道HCC的DEB-TACE术后6个月客观反应率为66.6%～76.8%。然而临床研究结果受多种因素影响，包括癌症分期、患者数量、微球类型、大小及随访时间等。SANDOW等[14]观察93例肝移植前接受DEB-TACE的HCC患者，术中以100～300 μm LC Bead©载药微球进行栓塞，对87%组织分型低(0～2级)者获得良好长期治疗效果，而在分级为3～4级HCC患者中，仅33%临床症状缓解，完全缓解率为0，部分应答率为33%。

4.5 并发症、安全性及生存率 DEB-TACE严重并发症发生率约1.6%～7.2%[13]，主要包括肝功能不全或梗死、肝脓肿、肿瘤破裂、胆管损伤及胆囊炎等；栓塞后综合征如术后发热、恶心、呕吐和腹痛等并发症虽症状较cTACE后为轻，但更常见，发生率30.2%～67.6%[15]。据报道[12]，DEB-TACE治疗后，胆管损伤发生率高于cTACE ，但化疗常见全身并发症如包括疲劳、发热及胃肠道症状等较少见[1-2]。DEB-TACE后患者30天死亡率为0～1.2%[15]，平均生存期为43.8～54个月，1～5年生存率分别为88.2%～93.6%、83.8%、62.0%～67.8%、41.04～54.2%和33.9～39.4%[16]。

5 DEB-TACE与cTACE

5.1 肿瘤反应率与生存率比较 目前关于DEB-TACE与cTACE的肿瘤反应率和生存率孰优孰劣尚存争议。LAMMER等[17]等进行多中心随机对照试验(randomized controlled trial， RCT)，术后6个月，MRI所见DEB-TACE肿瘤反应率与cTACE差异无统计学意义(P=0.11)。GOLFIERI等[18]比较DEB-TACE组89例和cTACE组88例HCC患者，2组肿瘤反应率、术后1年及2年生存率差异无统计学意义(P=0.949)。FACCIORUSSO等[19]对4项RCT和8项观察性研究(共1449例患者)进行荟萃分析，结果显示DEB-TACE与cTACE在肿瘤反应和患者生存方面差异无统计学意义。另一方面，欧盛秋等[20]认为DEB-TACE与cTACE治疗HCC近期疗效差异无统计学意义，但DEB-TACE有助于提高患者1年生存率；NI等[21]报道DEB-TACE和cTACE组患者3年生存率差异无统计学意义，但DEB-TACE组患者的1年和2年生存率更高。

5.2 安全性比较 DEB-TACE和cTACE术后最常见AE均为典型栓塞后综合征[16]，RCT未发现二者在安全终点方面存在区别，如LAMMER等[17]认为DEB-TACE和cTACE术后30天内严重AE主要终点差异无统计学意义(P=0.86)，GOLFIERI等[18]报道DEB-TACE组术后疼痛发生率较低，但FACCIORUSSO等[19]认为二者AE差异无统计学意义[OR=0.85，95%CI(0.60，-1.20]，P=0.36 ]。GUIU等[22]观察接受cTACE或DEB-TACE治疗的88例原发性肝癌及120例神经内分泌肿瘤肝转移患者，发现胆汁瘤与肝实质梗死与DEB-TACE造成的缺血损伤(OR=9.78，P=0.002)密切相关；肝硬化患者胆管周围丛肥大，可保护胆管，使之较能耐受缺血或化学损伤；对非肝硬化患者需谨慎实施DEB-TACE。

5.3 成本比较 DEB价格较高，在医疗因素之外，在国内其应用尚受医保政策、患者支付能力等多种因素影响。目前缺乏DEB-TACE和cTACE成本效益比较的国内研究报道。CUCCHETTI等[23]认为cTACE术后栓塞后综合征发生率更高，导致患者住院时间更长(P=0.001)，总体成本与DEB-TACE差异无统计学意义。

6 小结

DEB-TACE是治疗中晚期HCC的安全有效的方法之一，尽管其安全性和有效性相比cTACE并未体现出显著优势，但药物代谢动力学研究证实DEB-TACE较cTACE更具可耐受性，且能在不提高全身化疗药物浓度的情况下保证肿瘤高浓度给药，并提供至少1个月的给药周期。因此，对于晚期、心力衰竭及预判栓塞后综合征较重的HCC患者，相比cTACE，DEB-TACE可能是更佳选择。DEB-TACE术中栓塞剂逆流或误栓所致缺血效应较cTACE更严重，故应特别注重超选择插管，针对肿瘤供血动脉进行栓塞，以免误栓非靶向组织。100～300 μm DEB为目前临床最常用微球尺寸，但尚缺乏统一选择标准和证据。充分利用其药物代谢动力学优势和标准化栓塞技术是未来提高DEB-TACE疗效并扩大其应用范围的努力方向。