肥厚型心肌病患者碎裂QRS波与心血管事件风险相关性的研究进展

李京秀 章富君 高敏 仇鑫 李学奇 王静 王延林 狄欣欣 王慕秋 丁蓓蓓

1 肥厚型心肌病

肥厚型心肌病 (hypertrophic cardiomyopathy, HCM) 是心血管内科临床常见的疾病之一，是一种常染色体显性遗传性心脏病，以非对称性的室间隔肥厚为主要特征，其组织学表现主要是心肌细胞肥大、排列紊乱，伴有不同程度心肌细胞间质的纤维化。临床上根据左心室流出道 (left ventricular outflow tract, LVOT)是否存在梯度压差，将HCM分为梗阻型和非梗阻型两类[1-3]。遗传学领域的相关研究证实，编码心肌的肌小节蛋白基因突变是HCM的主要病因。研究表明，大部分错义变异和截断变异发生在MYH7和MYBPC3两个基因上，约占遗传因素的80%以上；此外，还有一部分由非肌小节基因变异所造成[4-6]，迄今已经发现约有2 000多个变异位点与HCM相关。流行病学研究发现，HCM的全球患病率为1/500～1/200[7]。2014年ESC发布的HCM诊断和治疗指南界定了HCM诊断的标准[8]：① 相关的影像学成像方法(如超声心动图、心脏磁共振成像、计算机断层扫描)检测显示，并非完全因为心脏负荷异常所引起的左心室心肌某个或多个节段心室壁厚度≥15 mm；② 当左心室壁厚度稍降低(13～14 mm)时，则需要进一步追加评估患者的家族病史、非心脏方面的症状及临床表现、心电图结果和实验室相关检测结果等方面。

循证医学证据表明，HCM是导致心脏性猝死 (sudden cardiac death，SCD)的常见原因之一，特别是在年轻患者群体中，其年猝死率为1%～2%。2011年AHA/ACC指南针对HCM患者强调了发生SCD的危险因素[9]：既往有非持续性室速、持续性室速、心室颤动、猝死发作病史；有SCD家族史；晕厥史；最大左心室室壁厚度；在运动情况下血压反应异常；左心室流出道的梗阻和左心室心尖部的室壁瘤等。综上所述，对HCM患者进行猝死风险评估，对改善患者群体长期预后具有重要的意义。2014年ESC指南纳入了3 675例欧洲国家患者的多中心、回顾性、纵向队列研究，并提出HCM患者SCD的风险预测模型[8,10]。HCM Risk-SCD方程式：5年内发生SCD的可能性=1-0.998exp(预后指数)，HCM患者预后指数=[0.159 398 58×左心室最大室壁厚度(mm)]-[0.002 942 71×左心室最大室壁厚度2(mm2)]+[0.025 908 2×左心房内径(mm)]+[0.004 461 31×最大(静息/Valsalva动作)左心室流出道压力阶差(mmHg)]+[0.458 308 2×SCD家族史]+[0.826 391 95×非持续性室速]+[0.716 503 61×不能解释的晕厥]-[0.017 999 34×临床评估年龄(岁)]。

2 碎裂QRS波

碎裂QRS波 (fragmented QRS，fQRS)的定义如下：① 当QRS波<120 ms时，在冠状动脉供血区域相邻的2个导联已经存在，或是新出现QRS波3相波(如RSR′型)或多相波，并且可以排除完全性或不完全性束支阻滞，提示为fQRS[11]。② 当为宽QRS波(≥120 ms)时，碎裂宽QRS波(f-wQRS)的定义如下：在冠状动脉供血区域的相邻≥2个导联(如前壁导联V1—V5；侧壁导联Ⅰ、aVL、V6；下壁导联Ⅱ、Ⅲ、aVF)，如果R波出现2个切迹，或在S波降支或升支有>2个切迹，提示为f-wQRS。张颖等[12]研究发现，在健康人群中fQRS的检出率可高达5.1%，提示fQRS并非器质性心脏病患者所特有。Sadeghi等[13]研究认为fQRS是心肌缺血和心肌瘢痕造成的心室肌细胞激活不均匀所致。此外，有相关研究表明fQRS的发生是由于心室细胞正常去极化改变所致[14]。研究发现在心肌梗死患者尸检时，坏死心肌中有呈岛状或点状分布的存活心肌，这些存活的“孤岛”心肌组织中穿插有大量的纤维组织结构或心肌被纤维组织所包裹，从而使心肌除极延迟和缓慢，导致心室肌部分去极化和动作电位上升速度减慢，在体表心电图中表现为fQRS。目前，关于fQRS的发生机制，在心电学研究领域内比较认可的学说[15-19]有梗死区内阻滞学说、梗死区周围阻滞学说、多灶性梗死学说、局部心肌瘢痕理论学说、细胞间阻抗的变化学说等。

近年来，作为心电学领域无创指标之一的fQRS，因其测量方法简单、便捷等优点而备受业界的重视。fQRS因其产生与心肌瘢痕所引起的传导延迟密切相关，而被应用于心脏病患者的心血管疾病危险分层与临床预后评估。fQRS可作为冠心病患者急性心肌梗死事件、陈旧性心肌梗死瘢痕的标记，冠心病患者死亡风险的临床预测指标，预测非缺血性心肌病患者心律失常事件发生的指标，冠心病或非缺血性心肌病心脏性猝死的预测指标，也是Brugada综合征、致心律失常性右室心肌病心电图的标志性表现之一。新近相关的临床研究进一步提示，fQRS对于HCM患者恶性心血管事件风险有很强的预警作用[20]。

3 肥厚型心肌病患者碎裂QRS波与心血管事件风险评估、临床预后的相关性

就诊的HCM患者可见于各个年龄阶段，并且其临床表现具有较强的临床异质性：既可无任何临床症状，也可表现为心绞痛、心悸、呼吸困难、体力活动耐力降低、晕厥和猝死等。尽管循证医学研究结果显示HCM患者心源性死亡的绝对风险<1%/年，但HCM仍然是青年HCM患者和运动员群体发生SCD的最常见原因之一。年轻HCM患者群体的年猝死率为1%～2%。

Femenía等[21]2013年对13个中心102例植入埋藏式心律转复除颤器的HCM患者进行研究，结果显示fQRS可以预测HCM患者心律失常事件的发生，是该病危险分层的优选指标。Kang等[22]2014年对273例HCM患者的研究显示，fQRS可作为HCM患者室性心律失常事件发生的预测指标。Debonnaire等[23]2015年对195例HCM患者的研究显示，HCM不良心脏事件与3个及以上区域的fQRS及长QTc有关。日本学者Nomura等[24]2015年的研究结果显示，fQRS与HCM患者心力衰竭事件的发生具有高度相关性。该研究纳入了94例HCM患者，其中31例合并有fQRS；在随访的4年期间，9例(9.57%)患者因心力衰竭入院治疗[24]。Özylmaz等[25]2017年纳入115例HCM患者进行前瞻性观察研究并随访5年，结果显示，fQRS是HCM猝死风险的独立高危因素，且fQRS与室性心律失常事件的发生率升高密切相关。2019年，国内马长生团队对120例HCM患者房颤消融的临床研究结果显示：在随访的13.4个月，71例(59.17%)患者出现fQRS，最常见于下壁导联(58例，81.69%)，69例患者出现心律失常复发[26]。fQRS的出现是随访时心律失常复发的独立危险因素；fQRS联合QTc≥448 ms对心律失常复发的预测价值更高。2019年，Tangwiwat等[27]纳入144例HCM患者进行临床研究，单因素相关性分析结果显示：fQRS与心肌纤维化有明显相关性(OR=2.75，95%CI1.16～6.54)。2020年，Ratheendran等[28]对39例HCM患者的回顾性分析结果显示：心脏磁共振检查存在延迟钆强化患者出现fQRS的比例高于无延迟钆强化患者(84.61%vs. 10.00%，P<0.01)。fQRS预测瘢痕组织的敏感性为84.6%，特异性为90.0%，阳性预测值为95.6%，阴性预测值为69.2%。其研究结果再次证实：体表心电图fQRS可作为预测HCM纤维化的间接指标。国内黄静和等[29]2020年对70例HCM患者的研究结果显示，3个及以上区域出现fQRS与HCM患者发生室性心律失常及SCD有关，其预测敏感性为30%，特异性为96%，提示fQRS在一定程度上能够精准筛选HCM高危患者。Ogura等[30]在2020年报道了对146例HCM患者5年的随访研究结果，与无fQRS的HCM患者相比，有fQRS的HCM患者室性心律失常事件的发生率更高；多元线性分析结果进一步提示，新发fQRS的HCM患者发生室性心律失常事件的风险明显增加。Rattanawong等[31]在2020年对HCM患者进行系统评价及Meta分析，结果显示存在fQRS的HCM患者发生恶性心律失常事件的风险是无fQRS的HCM患者的7倍；此项纳入了673例HCM患者的Meta分析结果高度提示，fQRS可作为HCM患者高危心血管事件风险评估的有力工具。

4 小结

fQRS是无创心电学领域的指标之一，可作为HCM患者室性心律失常、SCD等高危心血管事件风险的一项预警靶标。在临床工作中，fQRS联合多种相关指标，如家族史、突变基因的检测结果、QTc、QRS离散度等作进一步危险分层，应用于综合评估HCM患者恶性心血管事件风险及远期临床预后，具有重要的临床价值。