低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的研究进展

白 瑞，张 蕾

贫血是慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的常见并发症，其患病率随CKD 的进展而增加。在CKD 中，尽管各种因素如铁缺乏症，营养不良，炎症和红细胞（red blood cell，RBC）寿命缩短等均会导致贫血，但肾脏内源性促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）合成的相对或绝对不足是肾性贫血的主要发病机制。随着CKD 进展，生成EPO 的肾小管成纤维细胞被转化为肌成纤维细胞，失去EPO 合成能力，从而加速肾性贫血的发展［1］。目前重组人类促红细胞生成素（rHuEPO）和铁剂是广泛用于临床的纠正肾性贫血的主要药物，但这些药物也具有很多风险，例如增加死亡率和心血管事件发生率等。同时，RBC 生成刺激剂（erythropoiesis stimulating agents，ESAs）也增加了癫痫、高血压和超敏反应的发病风险［2］。另外由于维持RBC 生成所需的铁增加，ESA 还会引起铁缺乏。铁缺乏、炎症和尿毒症等因素可能会使ESA 的敏感度下降，影响预后［3］。HIF-PHIs 是新型口服的小分子药物，可以刺激内源性EPO 产生并提高铁利用率。因此，HIF-PHI 可能是治疗肾性贫血的理想选择，特别是对于ESA 低反应性的透析患者。但应注意的是，HIF-PHI 可诱导多种靶基因转录，对多种细胞功能有影响，这可能会导致多重不良反应。该综述总结了HIF-PHI 的作用机理、临床研究进展及未来前景，以期为临床提供参考。

1 HIF-PHI 的作用机理

HIF 是细胞适应缺氧环境的主要转录调节因子。HIF 由α 和β 亚基组成。在哺乳动物中，HIF-α存在三种同工型（HIF-1α，HIF-2α 和HIF-3α），其中HIF-2α 主要调节EPO 的生成。在常氧条件下，脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase，PHD）使HIF-α上的脯氨酸残基羟基化，后被肿瘤抑制蛋白识别，降解HIF-α。相反，在缺氧条件下，HIF-α 未被脯氨酸残基羟基化而转移到细胞核中，与HIF-β 形成异二聚体并与缺氧反应元件结合，诱导包括EPO 在内的多种靶基因的转录，发挥多种生物学功能。……