依维莫司治疗结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤的最新进展

郭博昕，苏瑞平，倪建鑫，武国军*

（1.西安医学院，陕西 西安710021；2.空军军医大学西京医院泌尿外科，陕西 西安710032）

0 引言

结节性硬化症(Tuberoussclerosiscomplex,TSC)是一种罕见的常染色体显性疾病，通常由TSC1或TSC2基因突变引起，成人发病率约为1/8000，影响全球多达100万人[1,2]。该病的特征是几乎可以累积人体所有的器官及系统，最常见的是位于脑、皮肤、肾脏、肺和心脏的良性肿瘤[2,3]。据统计研究显示，高达80%的成年TSC患者发生肾血管平滑肌脂肪瘤(Renal angiomyolipoma，RAML)[4-7]。与散发的肾脏AML不同，大多数与TSC相关的肾脏AML(TSC-AML)常常表现为双侧、多个病变[8,9]，并且往往体积更大、结构更复杂，对肾脏产生的负担更重，出血的风险更高[10,11]。此外，随着患者年龄的增加，TSC-AML呈进行性生长，这无疑进一步增加了TSC患者发生腹部巨大肿块、肾功能衰竭或腹膜后急性大出血的几率，这已经成为成年结节性硬化患者致死最常见的原因[12]。因此治疗无症状TSC-AML的主要目的是缩小肿瘤体积、保护肾功能和预防急性大出血。

1 发病及治疗机制

TSC的致病基因TSC1和TSC2基因分别定位于9q34.3和6p13.3,在85%的TSC患者中检测到TSC1或TSC2的遗传缺陷[13,14]。TSC1编码错构瘤蛋白(hamartin)，TSC2编码马铃薯蛋白(tubefin)，两种蛋白与TBC1D7结合形成hamartin/tuberin异二聚体复合物，其限制了哺乳动物的雷帕霉素复合物(mTOR)靶点的激活,负性调节磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/mTOR信号通路（PI3K/AKT/mTOR信号通路），从而调节蛋白质合成、细胞生长和增殖。mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinases，PI3K）家族，其在PI3K/AKT/mTOR信号通路中发挥着重要作用[15]。当TSC1或TSC2缺乏时，hamartin-tuberin异二聚体复合物无法形成，使得mTOR及其下游信号通路过度激活，导致肿瘤细胞核苷酸合成、蛋白质翻译增加，进而细胞增殖加快、自噬减少，从而导致TSC-AML的发生[16]。这是使用mTOR抑制剂治疗TSC的基础。

依维莫司（everolimus）是一种高效的、选择性的mTOR抑制剂，其不但可以通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路信号通路过度激活，从而控制细胞周期蛋白的合成，制肿瘤细胞的分裂增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[17]，同时它们还能通过抑制由血管内皮生长因子诱导的血管内皮增殖，来阻止肿瘤新血管的生成，从而抑制TSC-AML的生长[18,19]。

2 标准剂量依维莫司治疗TSC-AML

EXIST-2期临床试验研究依维莫司用于治疗TSC-AML，这是一项随机、双盲、安慰剂对照国际多中心试验[20],证明了依维莫司给药对成人TSC-AML患者的疗效，显示依维莫司组在平均口服药物28.9个月时，54%的患者RAML体积缩小＞50%；治疗96周时，RAML体积缩小＞30%和＞50%的患者比例分别为81.6%和64.5%。依维莫司中位治疗时间为46.9个月（51.8%患者治疗≥4年），AML的缓解率达到58%，中位RAML缓解时间为2.9个月，值得注意的是，服用依维莫司的患者没有肾错构瘤出血和肾切除发生[20,21]。这个研究结果奠定了依维莫司治疗血管平滑肌脂肪瘤的地位。2012年国际TSC委员会推荐mTOR抑制剂作为治疗TSCAML的一线治疗方案[22]。目前，依维莫司是国内唯一获得批准用于治疗TSC-AML的mTOR抑制剂。

空军军医大学西京医院倪建鑫医师、空军军医大学唐都医院严奉奇医师等通过对中国西北部接受标准剂量依维莫司治疗的TSC-AML患者研究分析，得出在中国西北部TSCAML患者中短期使用依维莫司治疗的RAML体积减少率与国外长期(6个月）依维莫司治疗相似，但停药后发生RAML进展的风险更高[23]。这可能意味着在治疗TSC-AML时长期使用依维莫司比短期使用更能获得稳定的疗效。

根据近年来观察发现标准剂量依维莫司在缩小RAML的体积的同时，与其相关的不良事件亦常常发生。EXIST-2期临床试验研究也报道了多种与依维莫司相关的不良事件，最常见的不良时间是鼻咽炎和口腔炎（各43%），头痛，痤疮和高胆固醇血症（各30%），尿路感染（28%），口疮性口炎（26%）和咳嗽（21%），值得注意的是30%的患者在治疗期间出现过不同部位的出血，最常见是鼻出血（10%），月经过多（8%）和与正常月经无关的阴道出血（7%）。肾功能保持稳定，不良反应的发生率随着时间的推移总体呈下降趋势[20,21]。

3 低剂量依维莫司治疗TSC-AML

标准剂量依维莫司治疗TSC患者时，TSC-AML在体积减少方面比TSC相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）有更好的反应[24]。这是因为标准剂量依维莫司治疗TSC的一部分经验来自于治疗与TSC相关的(SEGA)[24,25]，治疗SEGA时有血脑屏障存在，但是肾脏是一个富含血供却无血脑屏障效应的器官，因此为了缩小颅内SEGA的体积，可能使用了相比于有效治疗TSC-AML更大剂量的依维莫司[26]。

我国台湾学者WeiCC,TsaiJD,SheuJN等回顾性的分析了持续低剂量的依维莫司治疗TSC-AML的有效性及安全性，其将11例口服依维莫司剂量由每日2.5mg逐渐增加至每日5.0mg的患者，根据血清依维莫司浓度分为：I组 (＜8ng/mL,n=6)和 II组 (＞8ng/mL,n=5)。第一组的体积缩小率为10.6%-65.2%；第二组的体积缩小率为42.5%-70.6%。I组中3名(50%)患者对依维莫司有反应者，而II组的所有患者(5/5,100%)都对依维莫司有反应。各组间AML体积减少在12个月(P=0.011)、24个月(P=0.006)、36个月 (P=0.014)、48个月(P=0.05)差异有统计学意义。这些结果提示持续低剂量的依维莫司（2.5mg-5.0mg）治疗TSC-AML，当保持血药浓度＞8ng/mL时，可能会有效地减少TSC-AML体积。所有参与者的不良反应均可耐受，包括口腔溃疡(n=8，72.7%)，痤疮样皮肤病变 (n=3，27.3%)和高脂血症 (n=4，36.4%)，观察期间无进一步严重不良事件[27]。这一研究研究显示，持续低剂量依维莫司治疗（2.5mg-5.0mg）可以使TSC-AML收缩体积，当依维莫司血药浓度＞8ng/mL时缩瘤效果更好。低剂量依维莫司治疗所带来的更好的耐受性、经济性，可能为患者带来更长的治疗时间。这项研究也为未来低剂量依维莫司治疗TSC-AML的研究提供了基础。但这一研究样本量较少，为单中心研究，未与标准剂量治疗效果对比,这些都需要进一步完善。

4 讨论

作为一种肾脏良性肿瘤，TSC-AML治疗的总体原则是最大限度地保留肾脏功能，延长患者生存时间，减少肿瘤破裂出血的发生。标准剂量依维莫司作为一种无创性的治疗方法，目前以作为治疗无症状的，进行性生长，最大直径＞3cm的成年TSC-AML患者的一线治疗方案[22]，其同时亦可明显改善患者颅内病变，面部血管纤维瘤及指（趾）甲纤维瘤等症状。低剂量依维莫司治疗TSC-AML已成为一种可能，但仍需更多的有效性及安全性的相关数据支持，一旦低剂量依维莫司治疗TSC-AML行之有效，就有可能减少长期服用依维莫司出现不良事件的可能性，并且可以减轻患者沉重的经济负担，使患者接受更为长期的治疗成为可能，这些与患者终身受益密切相关，这是需要我们泌尿外科医生所探索的。