贝伐珠单抗对伽玛刀手术后难治性脑水肿的疗效

潘 超，刘丽瑜

(南昌大学医院伽玛刀治疗研究中心，南昌 330006)

伽玛刀疗法是脑肿瘤治疗的重要方法，难治性脑水肿是其治疗后发生的并发症之一[1]。通常发生在治疗后1个月或更晚，常有头痛、呕吐、癫痫、局灶性神经功能障碍、意识障碍等症状，危重症可引起或加重颅内压增高的症状，严重者可继发脑性麻痹，引起患者心跳、呼吸骤停，甚至是死亡[2]。激素和脱水疗法是治疗脑水肿的常规方法，但放疗引起的难治性脑水肿往往疗效不佳，患者病死率高。本研究选择南昌大学医院伽玛刀中心2017年1月至2019年7月收治的26例伽玛刀术后难治性脑水肿(refractory cerebral edema)患者，使用贝伐珠单抗(Bevacizumab)治疗后取得了良好的临床效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾性分析2017年1月至2019年7月接受贝伐珠单抗治疗伽马刀治疗后的难治性脑水肿患者的临床病理学资料、影像学资料、临床资料。记录患者的年龄、性别等基本个人信息，现病史、治疗史、并发症等情况，以及贝伐珠单抗治疗前后症状、体征、生活质量评分和影像学资料。

1.2 病例选择标准

纳入标准：1)2017年1月至2019年7月收治的应用贝伐珠单抗患者；2)确诊颅内病变，经伽玛刀治疗；3)经过CT或者MRI影像学资料证实脑水肿；4)甘露醇和地塞米松治疗3 d以上，治疗效果不佳；5)应用贝伐珠单抗治疗的目的为减轻难治性脑水肿；6)既往治疗规范，有完整的随访记录及临床资料；7)愿意参加本次研究并签署使用贝伐珠单抗治疗的书面知情同意书。

排除标准：1)具有药物使用禁忌证者；2)急性脑性麻痹，瞳孔扩大；3)合并低压休克；4)合并严重的多器官衰竭；5)伴有其他恶性肿瘤；6)伴有脑梗死、癫痫、脑出血等颅内疾病。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法

常规甘露醇脱水治疗不佳后行贝伐珠单抗治疗脑水肿。贝伐珠单抗注射液(Roche Pharma(Switzerland)Ltd生产，规格100 mg，批号：20170612,20190216)在无菌技术下使用0.9%氯化钠溶液稀释后静脉滴注，给药剂量为5 mg·kg-1·次-1，每2周1次，持续3～4次，首次滴注90 min左右，第2次滴注60 min左右，第3次滴注30 min左右，缓慢滴注以减轻不良反应，共治疗6个月。甘露醇在贝伐珠单抗治疗1周后使用。

1.3.2 评价方法

采用头颅MRI影像学研究水肿程度。治疗3周后用GCS评分评估临床症状。治疗6个月后，通过改良的Rankin量表对随访评估指标进行评分。应用BITZER等[3]的测量方法，按公式V水肿=π/6×abc计算，其中a、b、c分别为3个方向的最大垂直直径。

1.3.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

共纳入26例患者，年龄16～81岁。其中男11例(42.31%)，女15例(57.69%)。良性肿瘤25例(96.15%)：脑膜瘤8例(30.77%)、动静脉畸形5例(19.23%)、海绵状血管瘤4例(15.38%)、听神经瘤4例(15.38%)、脑胶质瘤4例(15.38%)，恶性肿瘤1例(3.85%)。根据Bitzer等脑水肿测量方法进行脑水肿分度：轻度水肿5例(19.23%)，中度水肿17例(65.38%)，重度水肿4例(15.38%)。主要有头晕、头痛、恶心、运动障碍、疲劳、言语障碍、视物不清等症状。

2.2 治疗前后临床症状及GCS评分对比

26例患者，治疗1周后与脑水肿相关的临床症状明显改善，3周后头痛明显减少或消失,神志清晰，偏瘫肢侧运动逐渐恢复，病理反射消失。治疗后GCS评分明显低于治疗前,差异具有统计学意义[(9.162±0.546)分比(13.541±1.287)分，P=0.036]。

2.3 MRI T1、T2图像

贝伐珠单抗治疗后T2WI序列显示水肿最大层体积明显下降,差异有统计学意义[(203.161±22.154)cm3比(16.151±2.152)cm3，P<0.001].治疗前后MRIT1、T2图像表现见封三图1。

2.4 随访

治疗6个月后，改良Rankin量表评分高于治疗前，差异有统计学意义[(3.846±0.587)分比(1.390±0.168)分，t=1.851、P=0.026]。治疗前后评分分布见表1。

表1 治疗前后改良Rankin量表评分对比 n=26

2.5 不良反应

26例接受贝伐珠单抗的患者中有4例出现血压升高情况，发生高血压概率为15.38%，最高至159/96 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，口服降压药可降至正常水平。未见胃肠道穿孔、体温升高、蛋白尿、口腔炎、排便不畅、呼吸困难等不良反应。

3 讨论

近年来，伽玛刀已成为传统神经外科重要的治疗辅助手段之一，但由其引起的放射性脑损伤已渐为人们关注，尤其是脑水肿表现尤为突出[4]。目前糖皮质激素和甘露醇等脱水剂是脑水肿的主要治疗手段[5]，在脑疝危象等情况下甘露醇及激素紧急脱水成为最有效的治疗方式[6-7]，然而，此类药物只能取得短暂的治疗效果，长期应用有低钠血症、血压下降和肾损害等不良反应[8]。多个相关研究报道了使用贝伐珠单抗治疗放射性脑坏死和严重脑水肿后的效果。FURUSE等[9]观察发现，在常规脱水治疗后患者的临床症状和影像学检查没有改善，并且症状常反弹，总体疗效不令人满意，而贝伐珠单抗治疗后MRI FLAIR图像显示病变区域平均减少了59.75%。SHEN等[10]报道了10例严重的由放疗引起的继发性脑水肿，贝伐珠单抗治疗后患者的神经系统症状和体征得到明显改善。BERGHOFF等[11]报道用于治疗患有乳腺癌脑转移伴有严重脑水肿的患者，当常规治疗失败时，使用贝伐珠单抗可明显减轻临床症状。WANG等[12]报道贝伐珠单抗联合伽马刀治疗8例脑转移性脑水肿，治疗3～10 d后，MRI T2显示水肿面积平均减少63.4%。贝伐珠单抗靶向治疗在1周后开始生效，临床症状和影像学检查在3周内有明显改善，并且无反弹，经过长期治疗后，患者的生活质量著改善。

此外，本研究中有4例出现血压升高情况，发生高血压概率为15.38%，最高至159/96 mmHg，持续进行心电监护，密切监测生命体征变化，血压如突然升高，则减慢输注速度或停止输注。在此次研究过程中，为尽量避免或减少患者不良反应的发生率，笔者总结出用药的注意事项如下：1)用药前。需要疏导患者心理，提高患者信心，及时、准确执行医嘱进行止吐、护胃、护肝治疗；2)用药中。密切监测患者生命体征，注意其不良反应；3)用药后。及时监测患者血常规、肝肾功能，加强营养，少食多餐，注意清洁口腔，严防口腔炎，及时给予解痉止痛、止泻对症治疗，肢体保暖，适量运动，指导患者进行锻炼。

贝伐珠单抗治疗伽玛刀手术后难治性脑水肿的机制复杂，通常认为靶向治疗药物贝伐珠单抗是一种重组人单克隆IgG1抗体，可特异性与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)结合，从而竞争性抑制VEGF与血管内皮细胞受体的结合，使VEGF不能发挥其生物学作用[13]。其功能是关闭血管壁内皮窗和缩小细胞间隙，降低血管内皮的通透性，缓解脑水肿。而脑水肿的主要机制是破坏血脑屏障和增加通透性[14]。这两种机制正好形成恰当的对应关系，从而减轻脑水肿，减少患者对糖皮质激素依赖，并且可以恢复血脑屏障的完整性，使脑血管功能正常[15]。贝伐珠单抗的潜在临床应用价值可以用来解决脑水肿的问题，它将成为第一个新的、有价值的和有针对性的突破性治疗方式。

总之，对于难治性脑水肿患者，如地塞米松、甘露醇等常规治疗无效的情况下，可给予贝伐珠单抗治疗，可显著改善脑水肿的临床症状和影像学结果，逆转病情，改善临床预后，但需警惕高血压以及其他不良反应。