FGF-21缓解阿霉素诱导的大鼠心肌炎症反应和凋亡作用机制研究

李德山 , ，王宗宝，康 凯，任桂萍，于 丹

（1. 东北农业大学生命科学学院，哈尔滨 150030；2. 江苏康缘药业股份有限公司，江苏 连云港 222002）

阿霉素（Doxorubicin，DOX）是临床上用于治疗各类恶性肿瘤的蒽醌类高效广谱化疗药物[1]，但剂量依赖心脏毒性副作用限制其临床应用，主要体现在心肌损伤[2]。近年来，针对阿霉素心脏毒性研究发现，DOX 诱导心肌细胞炎症和凋亡方面在毒性机制中发挥重要作用[3]，包括激活心肌细胞凋亡信号通路，线粒体功能紊乱，心功能下降等，揭示该类疾病具有复杂的发病机制[4]。阿霉素可激活NF-κB 通路，引起下游如IL-6 等炎症介质释放，引发心肌细胞炎症反应[5]。此外NF-κB通路激活也可能促进凋亡[6]，进一步引起心肌损伤。其他研究发现阿霉素可通过Nrf2 通路上调caspase-3 和bax表达，下调bcl-2表达，引起心肌细胞凋亡造成心肌损伤[7]。同时STAT3信号通路在心肌凋亡方面发挥重要作用，激活STAT3 通路可抑制阿霉素诱导的心肌细胞凋亡[8]，为缓解阿霉素毒副作用机制研究提供理论基础。

成纤维细胞生长因子-21（Fibroblast growth factor 21，FGF-21）是由209 个氨基酸组成的内分泌蛋白[9]，目前，已知FGF-21 在降血糖[10]、降血脂、调节能量代谢、抗氧化应激、抑制炎症[11]、抑制器官纤维化[12]和抑制血小板活化[13]等方面效果明显。FGF-21可通过SIRT1/LKB1/AMPK信号通路抑制心肌细胞的氧化应激、炎症和细胞凋亡[14]。除此之外，FGF-21缓解DOX诱导心脏毒性作用的机制与NF-κB 和STAT3 通路之间的关系尚无报道。本研究利用DOX 所诱导的大鼠心肌损伤模型，探究FGF-21 对该大鼠模型的保护作用，进一步探究FGF-21缓解DOX诱导的大鼠心肌炎症反应和凋亡过程中发挥的作用，同时明确FGF-21缓解DOX诱导大鼠心肌损伤过程中对NF-κB 和STAT3 通路作用。……