异烟肼联合阿米卡星支气管镜下注药治疗耐多药肺结核的疗效

肖炎炎

作者单位： 423000 湖南省郴州市第二人民医院

肺结核是一种常见的传染性疾病，主要采取营养支持、抗生素等综合疗法控制患者的病情，但大多数患者药物敏感性、机体耐受力不足，且初治、复治均未见明显好转，导致耐多药肺结核，对患者预后不利[1]。耐多药肺结核治愈率较低，且治疗难度系数高，传染性较强，通常采取多种药物治疗，以阻止病情恶化，但药物不良反应会给患者带来极大的影响。探究优良的耐多药肺结核治疗方案对减轻患者病情有重要意义，临床常用的抗结核药物包括异烟肼、吡嗪酰胺、阿米卡星等，但常规用药见效缓慢，不能快速阻止病情发展，容易引起流行性感染，增加患病率与病死率。研究表示[2]，异烟肼与阿米卡星支气管镜下注药不仅可提高患者肺部病变局部药物浓度，还可减少药物对其他组织的损害，保证药物治疗的安全性，进而有效提高患者痰菌转阴率，缓解病情。本文观察异烟肼联合阿米卡星支气管镜下注药治疗耐多药肺结核的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月-2019年2月于湖南省郴州市第二人民医院治疗的耐多药肺结核患者78例作为研究对象，根据随机数字表法分为研究组和对照组，每组39例。研究组男21例，女18例；年龄39～71(55.67±3.94)岁；体质指数18～25(22.82±1.63)kg/m2；病程1～3(2.52±0.26)年。对照组男20例，女19例；年龄34～71(57.55±5.43)岁；体质指数18～26(22.97±1.68)kg/m2；病程1～3(2.43±0.19)年。2组性别、年龄、体质指数、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会批准，患者或家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合《临床诊疗指南·结核病分册》[3]《呼吸系统影像学》[4]中肺结核的相关诊断标准；(2)均为单侧肺部发病；(3)影像学检查提示单一或多发空洞；(4)初次治疗1年后痰菌涂片检查提示为阳性，且复诊检查仍为阳性；(5)药敏检查提示至少对2种抗结核药物耐药。排除标准：(1)单纯型肺结核或双侧肺部发病者；(2)意识模糊或智力障碍者；(3)合并其他急性重症疾病者；(4)存在药物过敏史或相关治疗禁忌证者；(5)依从性差或中途退出研究者。

1.3 治疗方法 2组均给予常规治疗：对氨基水杨酸异烟肼片(辽宁康博士制药有限公司生产，国药准字H21023105)0.5 g口服，每天2次；利福喷丁胶囊(无锡福祈制药有限公司生产，国药准字H10940012)0.45 g口服，每天3次；丙硫异烟胺肠溶片(山东明仁福瑞达制药股份有限公司生产，国药准字H37022078)0.2 g口服，每天3次；吡嗪酰胺片(江苏四环生物股份有限公司生产，国药准字H32024122)1.5 g口服，每天1次；注射用硫酸阿米卡星(天津生物化学制药有限公司生产，国药准字H12020510)4 ml静脉注射，每天1次。研究组在常规治疗的基础给予异烟肼注射液(天津金耀药业有限公司生产，国药准字H12020970)2 ml、注射用硫酸阿米卡星2 ml支气管镜下注射治疗，注射后患者取卧位，卧位方向为注射方向，患者静卧时间应保持在1 h以上，每2周治疗1次，2个月为1个疗程，根据患者的病情治疗4个疗程。对照组在常规治疗的基础上给予异烟肼注射液2 ml、注射用硫酸阿米卡星2 ml混合后雾化吸入，治疗时间为8个月。

1.4 观察指标与方法 比较2组患者治疗3个月、6个月、8个月后痰菌转阴率，治疗4个月、8个月后空洞闭合率、病灶吸收率，治疗前、治疗6个月后T细胞亚群水平，不良反应。(1)痰菌转阴标准：痰菌涂片检查连续3次以上为阴性。(2)病灶吸收标准[5]：胸部X线片显示病灶吸收≥50%为显著吸收；病灶吸收<50%为吸收；病灶较治疗前无变化为稳定；病灶较治疗前扩大或播散为恶化。总吸收率=(显著吸收+吸收)/总例数×100%。(3)空洞闭合标准[6]：胸部X线片显示空洞完全闭合为闭合；胸部X线片显示空洞较治疗前缩小≥50%为缩小；胸部X线片显示空洞较治疗前缩小或扩大<50%为稳定；空洞较治疗前扩大≥50%为增大。(4)采集患者治疗前、治疗6个月后的静脉血3 ml，分离血清，使用生物细胞检测仪检测CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(5)不良反应包括咯血、胃肠道不适症状等。

2 结 果

2.1 治疗3个月、6个月、8个月后痰菌转阴率比较 研究组治疗3个月、6个月、8个月后痰菌转阴率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗3个月、6个月、8个月后痰菌转阴率比较 [例(%)]

2.2 治疗4个月、8个月后空洞闭合率比较 研究组治疗4个月、8个月后空洞闭合率均高于对照组，差异均有统计学意义(χ2=5.571,P=0.018；χ2=6.221,P=0.013)。见表2。

表2 2组治疗4个月、8个月后空洞闭合率比较 [例(%)]

2.3 治疗4个月、8个月后病灶吸收率比较 研究组治疗4个月、8个月后病灶总吸收率高于对照组，差异均有统计学意义(χ2=4.255,P=0.039；χ2=5.571,P=0.018)。见表3。

表3 2组治疗4个月、8个月后病灶吸收率比较 [例(%)]

2.4 治疗前、治疗6个月后T细胞亚群水平比较 治疗前，2组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组CD4+及CD4+/CD8+水平高于治疗前，CD8+水平低于治疗前，且研究组变化幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组治疗前、治疗6个月后T细胞亚群水平比较

2.5 不良反应比较 研究组出现轻度咯血3例，轻度低血糖1例，一过性肝功能损伤1例，不良反应总发生率为12.82%；对照组出现轻度咯血2例，胃肠道不适症状3例，一过性肝功能损伤2例，不良反应总发生率为17.95%，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.394，P=0.530)。

3 讨 论

肺结核是一种常见的慢性传染疾病，患者主要表现为低热、乏力、盗汗、咳嗽及咯痰，还伴不同程度的呼吸困难或胸闷，对生活和工作造成不良影响。当结核分枝杆菌侵及肺部，导致肺组织感染，刺激细胞介导的变态反应增高，从而引发肺结核，故肺结核主要病因是结核菌感染，只有消除结核菌，提高肺组织免疫能力，才能缓解肺部炎性反应，使病情好转。但结核菌对药物的耐药性是由菌群中先天耐药菌发展而形成，导致治疗难度增高，不仅会增加患者药物用量和类型，提高用药不良反应发生率，还会增加病变组织菌群耐药性的风险，严重影响治疗效果。若肺结核未得到有效治疗，会导致患者产生抗生素耐药性，长期治疗后迁延不愈，可发展为耐多药肺结核，延长患者病程，使其肺部纤维组织增加，严重损害患者肺功能[7]。

近年来多数研究表示[8-9]，异烟肼是一种安全性高、抗菌效果显著的药物，治疗肺结核具有显著效果，与利福平、吡嗪酰胺同为一线抗结核药物，可广泛分布于全身体液和组织，穿透力强，不仅能透入干酪化或纤维化的结合病灶中，还能透入细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌，有效抑制和杀灭结核菌。阿米卡星是一种氨基糖苷类抗生素，可通过阻断细菌蛋白质合成，破坏细菌细胞壁的完整性，发挥抗菌作用。研究表示[10]，采用异烟肼、阿米卡星经支气管镜下注射，可提高药物与蛋白结合率，也能直接作用于病灶组织表面，更易被肺部组织吸收，从而充分提高血药浓度，增强药物作用，确保结核病灶的结核菌全部消除。

本研究结果显示，研究组治疗4个月、8个月后病灶吸收率高于对照组，这是因为常规用药虽然能消除一定的结核菌，但与血液蛋白结合率较低，肺部组织体液循环受到炎性反应的影响，难以提高药物在患者肺部组织的作用，所以通过口服、静脉注射难以提高患者病灶总吸收率，而在支气管镜下注药不仅能将药物直接送至病灶，确保药物浓度，使异烟肼、阿米卡星抑制结核菌蛋白合成，还可清除病灶的坏死组织与分泌物，避免病灶阻塞情况，进而提高药物的渗透力，避免抗结核药物浓度的稀释，使局部药物浓度增加，从而提高病灶吸收率。

本研究结果显示，研究组治疗3个月、6个月、8个月后痰菌转阴率高于对照组，研究组治疗4个月、8个月后空洞闭合率高于对照组，这是因为通过支气管镜辅助注药不仅可清除空洞中的脓性分泌物或干酪坏死物，还可疏通引流支气管，提升病灶对药物的吸收率，进而有效增强病菌灭杀效果，促进患者疾病归转，其痰菌转阴率、空洞闭合率越来越高[11]。

T细胞亚群是一个细胞群体，可根据细胞表面分化抗原的不同进行分类，其中CD4+和CD8+可检测患有免疫缺陷疾病病情，还会参与肺组织免疫过程，以发挥细胞毒作用，当人体出现病毒感染、恶性肿瘤时，CD4+/CD8+水平会降低。可见T细胞亚群可判断肺结核患者病情发展、归转效果。本研究结果显示，治疗6个月后，2组CD4+及CD4+/CD8+水平高于治疗前，CD8+水平低于治疗前，且研究组变化幅度大于对照组。这是因为肺部组织受到损伤，使纤维组织增生，进而影响肺部组织的正常血运，导致部分肺组织长期处于缺血、缺氧的状况，不利于该组织对药物的吸收，造成药效无法充分发挥，从而降低药物生物利用率和治疗效果。故口服或静脉用药并不能有效、彻底消除结核病灶菌群。支气管镜下注药可弥补与解决常规用药的不足，通过支气管镜将异烟肼、阿米卡星注入病灶，使药物在标准浓度下充分发挥灭杀结核杆菌的作用，进而达到消菌、杀毒的效果。支气管镜注药可在用药前通过灌洗、钳取及吸引的方式最大限度清除气管病变处的坏死组织与分泌物，这对解决肺部组织阻塞问题带来实际的帮助，从而增强药物的渗透力，有效消炎灭菌，提高T细胞亚群水平。

本研究结果显示，2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义。这是因为在支气管镜下治疗能保证药物直接作用于病灶，使该药物被肺部组织充分吸收，从而避免对其他正常组织的损伤，确保用药安全性。值得注意的是，异烟肼具有较高的肝功能损伤风险，且支气管镜下抽洗和冲洗可能会引起肺部黏膜或血小管损伤，故临床用药治疗需谨慎，应严格控制用药量[12]。

综上所述，异烟肼联合阿米卡星支气管镜下注药治疗耐多药肺结核可有效提高病灶吸收率、空洞闭合率、痰菌转阴率，改善T细胞亚群水平，且安全性较高，值得应用推广。