人粒细胞巨噬细胞刺激因子过滤工艺确认研究

魏荣华 孔雯雯 周茂德 王维唯

广州白云山拜迪生物医药有限公司生产部，广东广州 511495

人粒细胞巨噬细胞刺激因子（Recombinant Human Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor，rhGM-CSF）是由基因工程菌发酵表达产生，经分离提纯后，制成无菌制剂。rhGM-CSF 主要用于治疗因放、化疗引起的白细胞减少以及预防化疗后中性粒细胞的减少症等[1-4]，也可作用于皮肤损伤，促进皮肤损伤创面的愈合[5-6]。

rhGM-CSF 注射液的生产过滤工艺属于关键工艺，滤器的选型及材质直接影响最终药品的关键质量属性。根据美国注射剂协会（PDA）技术报告26号[7]及我国药品GMP 指南[8]对液体无菌过滤要求，及国内学者对无菌过滤确认研究，整个过滤工艺的确认研究至少应包括：过滤器的选型；细菌截留实验；完整性测试；过滤工艺模拟；吸附性测试；兼容性测试；可提取物分析等方面[9-16]。本研究将针对rhGM-CSF 注射液过滤工艺中采用的LAGL04TP6 滤器和MPGL 02G H2 滤器（两种滤器滤膜材质均为0.22 μm 亲水性聚偏二氟乙烯），考察滤器（滤膜）与药液的相互作用，对吸附性、可提取物、兼容性等影响项目进行确认研究。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

rhGM-CSF 药液（批号：20160902，广州白云山拜迪生物医药有限公司）；GVWP 过滤膜、MPGL 2GC A3滤器、MPGL 02G F2 滤器、Milli-Q 纯水系统、自动化完整性测试仪integritestR4（默克密理博）；Agilent 1100 高效液相色谱仪（美国安捷伦科技有限公司）；Sievers 900便携式TOC分析仪（GE公司）；Nicolet 560 ESP型傅里叶红外分光亮度检测仪（美国Nicolet公司）。

1.2 方法

1.2.1 活性药物成分吸附试验

根据产品实际过滤的工艺参数，按照47 mm GVWP 膜片的规格等比例缩小流程工艺参数（如体积、压力），模拟吸附试验工艺参数如表1。……