咽鼓管吹张器治疗儿童分泌性中耳炎的Meta分析

张颖赵锦成马新贾占红张京秋贾熙娜曹云王宇*

1中国人民解放军总医院京东医疗区耳鼻咽喉头颈外科（北京 101149）

1中国人民解放军总医院京东医疗区综合外科（北京 101149）

分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）是儿童学龄期的高发疾病，由于其咽鼓管的解剖特点，在某些感染、物理、化学等因素的刺激下更容易发生水肿，由此导致的咽鼓管功能障碍是引起OME反复发作的主要原因[1]。鼓膜置管是目前慢性OME常用的治疗方式，仅美国每年就有约1635/100000儿童接受置管手术[2]。文献报道[3,4]儿童OME复发需再置管比例在15.2-62.79%，且二次置管后仍有较高的复发率。长期鼓膜置管的并发症发生率约为51%，其中以鼓室硬化、萎缩性瘢痕形成为主[5]。于此同时置管患儿后期行中耳手术的风险也明显增加[6]。即便如此仍有很多的患儿选择了置管。究其原因在于临床上还没有一种能从根本上解决问题的治疗方式，对于处于咽鼓管发育期的低龄患儿，如果能选择一种恰当的非手术治疗方式，在帮助患儿咽鼓管功能得到改善的同时，又能为其发育提供充足的时间。咽鼓管吹张器作为一种新型的压力装置，它的工作原理是通过外界施加压力将气体经过咽鼓管吹入中耳，在改善咽鼓管功能的同时，解除鼓室负压，使中耳黏膜逐步恢复正常，是一项有前景的非手术治疗方式。本文就该装置的临床疗效及依从性进行评价，为临床治疗提供更多的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索 PubMed、OVID、Embase、Cochrane Library、Proquest、Web of Science数据库文献，限制语种为英文，检索式为“(otitis media with effusion)AND(Eustachian tube OR autoinflation OR auto-inflation OR valsalva OR politzer OR Otovent)”。检索中国生物医学文献数据库、万方、CNKI数据库的中文文献，检索式为“(分泌性中耳炎)和(咽鼓管或咽鼓管吹张或吹张器或自动吹张器)”。文献检索时间均为自建库至2020年2月。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

①随机对照研究或NOC评分较高的病例对照研究;②充足的数据并可以计算疗效和依从性;③研究对象：年龄14岁以下、性别不限，研究对象均需符合慢性OME诊断;④对照组均为常规药物治疗患者;⑤如果数据重复，只纳入研究信息量最全的文章。

1.2.2 排除标准

①自身前后对照的研究或使用同一组数据；②非核心及统计源期刊的中文文献；③研究数据不完整，无法提取有用数据；④文献质量评价过低、文献仅有摘要或不完整；⑤动物实验、评论、个案、综述、Meta分析。

1.3 文献筛选、数据提取、结局指标及文献质量评价

1.3.1 文献筛选及数据提取

由2名独立的调查人员采用NoteExpress文献管理软件对检索到的文献根据纳入标准进行筛查标题、摘要，对可能相关的需要通读全文，对有争议的文章由第3名调查人员来判断是否纳入。若文章提供的数据资料不全，则与该文章作者联系获取，若最终未获得相关数据，则剔除该文章。提取数据资料包括：第一作者、年份、病人数（患耳数）、平均年龄（年龄区间）、吹张器类型、使用频率、疗程、随访时间、治愈人数、评估方法、治疗方案。

1.3.2 结局指标

本研究旨在探讨咽鼓管吹张器在慢性OME中的治愈率和患者依从性。治愈标准：鼓室导抗图由B型转为A/C1型，耳内镜检查未见积液或平均纯音听阈≤20dB。

1.3.3 文献质量评价

文献质量评价采用Cochrane偏倚评估工具对文章进行评价，对于病例对照研究依照纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行评分。

1.4 统计学分析

利用Revman5.2软件进行数据分析，χ2检验分析数据的异质性，结合I2值判断异质性大小。根I2值选择随机/固定效应模型，若研究存在明显的异质性，则采用亚组分析的方法处理。P＜0.05表明差异有统计学意义。疗效为二分类变量采用风险比（RR）/比值比（OR）及其95%CI，依从性的计算用单组率的Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

本研究通过数据库最初检索文献6797篇，剔除重复文献后得到207篇文献，依照纳入和排除标准筛选后，共纳入文献12篇，其中RCT研究8篇[7-14]，病例对照研究4篇[15-18]，纳入病例数997人。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的基本特征

本研究纳入研究的基本特征见表1、2；如表1所示，有4篇[11,12,14,17]使用鼻管连通气球作为装置，有4篇[7,10,13,16]使用可控式的电动压力装置，有2篇[8,18]使用Politzer球囊压力装置，有2篇[9,15]采用玩具熊连接压力装置及口鼻面罩；除2篇[7,16]治疗频率为1次/周、1次/天外，其余使用频率均为每天2-3次，治疗时间≥4周的有8[7-11,13,14,16]篇，文献中有10篇[7-9,11-15,17,18]以鼓室压力图作为疗效判定方法。如表2所示治疗过程中无其他药物辅助的7篇[8-11,13,15,16]，有 2 篇[12,14]使用抗生素，3 篇[14,17,18]治疗中用鼻腔冲洗、雾化和抗组胺药物等。其中1篇[7]中文文献将研究数据分成4组（空白对照、药物组、吹张组、吹张联合药物组），考虑到文章的同质性本研究仅仅入选了空白对照和单纯吹张组。有1篇[9]交叉研究，本文只纳入了未交叉治疗前的数据。文中涉及副作用的报道有8篇[7-10,12,13,15,16]，其中5篇[9,12,13,15,16]无阳性病例。

图1 文献检索及筛选图Fig.1 Flow chart of the study selection

表1 纳入研究基本特征(1)Table 1 Characteristics of included studies in the meta-analysis(1)

表2 纳入研究基本特征(2)Table 2 Characteristics of included studies in the meta-analysis(2)

2.3 纳入文献的质量评价

12项研究中8项[7-14]为随机对照研究，4项[15-18]为病例对照研究，偏倚风险评估具体结果见图2、3，表3。如图2、3所示纳入随机对照的文献中除1篇[12]外其余7篇均对随机方法进行了具体描述，但没有文献进行了分配隐藏，有2篇[8,13]文献对研究者选择了单盲法。8篇随机文献中存在选择性偏移的有3篇[7,8,12]均为研究过程中有失访患者。本研究纳入的病例对照研究质量评分在7-8分。文献报道的随访时间基本都大于1个月，最长随访时间47.7个月。

2.4 咽鼓管吹张器治愈率比较

以鼓室压力图作为结局指标，本研究共有11篇文献纳入研究，其中7篇为RCT研究，4篇病例对照研究，除1篇[17]报道治疗组与对照组疗效无差异外，其余均优于治疗组，共纳入吹张组病例699例(阳性病例337例，总体治愈率48.2%)，对照组663例（阳性病例183例，总体治愈率27.6%）。Meta分析总体治愈率异质性I2=72%＞50%，提示有较大异质性，故采用随机效应模型。Meta分析结果合并效应量OR值为3.48，95%CI为（1.97，6.13），即咽鼓管吹张治疗组患者鼓室图较对照组有明显改善，且有统计学意义（χ2=35.59，P＜0.0001）。

异质性大可能与文献采用吹张器类型不同、样本量大小、随访时间长短等因素有关。故依照吹张器的类型分成4个亚组。森林图结果如图4所示：①鼻导管通气装置组共纳入4篇文献[11,12,14,17]，其中治疗组212例（总治愈人数82例，治愈率38.7%），对照组211例，异质性I2=0，无异质性，合并效应量OR值为1.99，95%CI为（1.13，3.51），鼻导管通气治疗组治愈率优于对照组且结果有统计学意义（χ2=1.56，P=0.02＜0.05）；②可控式的电动压力吹张装置组，有相同类型数据资料的文献共3篇[7,13,16]，纳入病例治疗组171例（总治愈人数107例，治愈率62.6%），对照组172例，文献异质性I2=0，无异质性，OR值为8.13，95%CI为（4.79，13.80），该组治疗组疗效优于对照组且结果有统计学意义（χ2=0.66，P＜0.00001）；③Politzer球囊压力装置组，纳入文献2篇[8,18]，入组病例治疗组230例（总治愈人数107例，治愈率46.5%），对照组214例，文献异质性I2=0，无异质性，结果无统计学意义（χ2=0.07，P=0.06＞0.05）。即Politzer治疗组与对照组疗效差异无明显统计学意义，Meta分析结果合并效应量OR值为1.46，95%CI为（0.99，2.16）；④玩具面罩吹张装置组，入组文献2篇[9,15]，纳入病例治疗组86例（总治愈人数41例，治愈率47.7%），对照组66例，文献异质性I2=0，无异质性，OR值为8.34，95%CI为（3.23，21.50），该组治疗组与对照组疗效差异有统计学意义（χ2=0.33，P＜0.0001）。

由此可见，敏感性分析各亚组均无异质性，吹张器类型是引起Meta分析异质性的主要来源。

2.5 咽鼓管吹张器依从性和安全性

纳入文献中有7篇[8,10-15]报道了患者的依从性，数据结果显示异质性I2=57%＞50%，且具有统计学意义（χ2=13.84，P＜0.0001），存在一定的异质性，采用随机效应模型。如图5所示OR值为0.95，95%CI为（0.92，0.98）。咽鼓管吹张器治疗组总体依从性93.4%。本研究中涉及副作用的文献共8篇（治疗组总人数352人，对照组总人数340人），其中有阳性报道的3篇[7,8,10]，另有5篇无不良反应，共报道治疗组不良反应78例（22.2%），对照组不良反应48例（14.1%）。治疗组主要的不良反应为鼻出血27例（占34.6%）、呼吸道感染31例（占39.7%）。笔者对其中2篇[7,10]有准确数据的文献进行Meta分析，结果显示:异质性检验I2=0，无异质性，且具有统计学意义（χ2=0.21，P=0.001），采用固定效应模型。森林图结果如图6所示，Meta分析结果合并效应量OR值为1.62，95%CI为（1.21，2.16），即吹张组不良反应发生较对照组有统计学差异，但由于纳入文献数较少尚不能做出可靠判断。

表3 NOS质量评分Table 3 Risk of Bias and NOS Scores

图2 纳入文献的偏倚风险评估表（1）Fig.2 Risk of bias graph（1）

图3 纳入文献的偏倚风险评估表（2）Fig.3 Risk of bias’summary:review authors’judgements about each risk of bias item for each included study（2）

图4 治疗组与对照组治愈率比较Fig.4 Comparison of recovery rate between treatment group and control group

图5 咽鼓管吹张器的依从性分析Fig.5 Compliance analysis of autoinflation

图6 咽鼓管吹张器的不良反应分析Fig.6 A dverse reaction analysis of autoinflation

3 讨论

3.1 慢性OME的非手术治疗

目前慢性OME已有的非手术治疗包括口服或外用类固醇激素、粘液促排药物、抗组胺药、减充血剂、抗生素等。但这些方法的药物的疗效和安全性均存在质疑，临床指南均不支持常规使用[19]。一项对23项研究中涉及的3027名儿童抗生素使用的回顾性研究发现抗生素并无作用，且不必要的抗生素使用对患者造成了潜在的不良影响[20]。咽鼓管功能障碍是慢性OME的主要根源，其在儿童中发生率高于成人[21]，且临床尚无针对咽鼓管功能障碍检测的金标准[22]，需结合多项检查结果综合评估。最早的Valsalva法是一种自行吹张技术，在紧闭口、鼻时通过用力经鼻做鼓气动作，促使咽鼓管开放。但对于儿童往往因为不能正确操作导致咽鼓管功能无法恢复[23]。咽鼓管球囊扩张技术是近年来开展的一项新技术通过扩张成人咽鼓管软骨部来达到改善咽鼓管功能的目的，近年来有学者将其拓展至儿童，但由于儿童的咽鼓管处于发育期，软骨部的长度和柔软性与成人存在较大差异[24]，所以手术年龄选择及远期疗效目前缺乏可靠的证据。咽鼓管吹张器治疗分泌性中耳炎最早是由Shea(1971)[25]和Hunt-Williams(1968)[26]等人提出并应用于临床。早期是由玩具气球改装而成后期才逐渐演变成可控式的电动压力装置（EarPopper）。本研究纳入了改进过程中的4种不同类型的吹张装置，其作用机理相似，但随着技术的改进，吹张器的性能更加优化，操作更加简便。目前它被认为是慢性OME唯一一项有效、低风险和低成本的非手术治疗方法[27]。咽鼓管吹张器的早期使用可以显著降低鼓膜置管的比例，提高患儿的生活质量[10]。

3.2 咽鼓管吹张器的疗效

本研究纳入11篇文献进行疗效的Meta分析发现治疗组总体治愈率优于对照组，且有统计学差异（χ2=35.59，P＜0.0001），但由于文献使用的吹张器类型不同，笔者依照使用类型逐一进行分析发现，各亚组均无异质性，其中除Politzer压力装置组治疗组与对照组之间差异无统计学意义外，其余3组均有统计学差异。其中可控式的电动压力装置的治愈率最高（62.6%），早期的鼻导管气球吹张器治愈率最低（38.7%）。近年来使用的吹张器可以控制进入鼻腔的气流压力，且有儿童专用机型适合其鼻腔结构，治疗效率较以往类型的机器明显提高。本研究纳入本研究治愈率的结局指标为鼓室压力图，有文献[10]以ABG、气导阈值作为观察指标虽未纳入分析但研究结果亦显示有良好的疗效。

3.3 咽鼓管吹张器的依从性和适用年龄

本研究总体依从性93.4%，Meta分析结果纳入的文献异质性较小，且有统计学意义。目前使用吹张器的年龄一般以4岁以上的患儿为主，本研究的文献中研究对象最小年龄为2岁[9,15]，对于低龄儿童大部分文献在开始治疗前均对家长进行了详细的培训和指导，并先行游戏诱导再行治疗。研究者[28]认为≥4岁以上的患儿的依从性较好，仅＜3%的患儿反应操作困难，对于3岁以下的患儿需要通过鼓励和家长的帮助才能完成。所以，健全治疗前指导和宣教可以有效提高患儿使用的依从性和疗效[29]。

3.4 咽鼓管吹张器的安全性

大部分纳入文献未报道治疗中存在不良反应，研究者认为该治疗方式安全性高。仅1篇文献[8]报道了75例不良反应，可能与该文献纳入样本量大且使用的吹张器为Politzer球囊不容易掌握压力有关。患儿家属对于早期带有气球装置的吹张器的安全性存在质疑，会有轻度疼痛以及使用的气球也有爆裂的可能[29]。本研究报道的78例副反应以鼻出血、呼吸道感染为主，其中呼吸道感染比例最高为39.7%，但绝大多数为轻度感染，还有少量患儿有耳痛、耳鸣症状但在停止使用后均自行缓解。Millington报道[30]了一例有鼻内镜手术史的慢性OME患者在使用自动吹张器后出现眼眶和颅内气肿，建议有鼻窦炎手术史的患者慎用吹张器。但在儿童中未有类似报道。

本研究部分结局指标异质性大，因此所得结论可靠性仍有待后期研究进一步考证，究其原因有如下几点：1、文献研究质量不高，满足纳入标准的RCT文献少，总样本量少，影响结果的可信度；2、研究对象的年龄、性别比、种族等因素存在差异部分研究有失访病例；3、对照组采取的措施不一致，导致对比结果差异；4、使用的咽鼓管吹张器的类型、使用方法不统一导致研究结果存在差异。后期我们需要进行大样本、结局指标一致的前瞻性高质量的随机对照双盲研究，为临床提供更为可靠的依据。

尽管咽鼓管吹张器的治愈率和安全性仍有待远期观察，但完善治疗前宣教和掌握使用时机可以提高疗效和依从性，从总体上它仍可以作为儿童慢性OME综合治疗中的一项有前景的非手术治疗手段来降低鼓膜置管率。