单侧听神经病研究进展

宋蒙涛 王洪阳 王秋菊

中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部，国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心，解放军耳鼻咽喉研究所，聋病教育部重点实验室；聋病防治北京市重点实验室（北京 100853）

听神经病（Auditory Neuropathy,AN）是一种临床表现为患者可以听到声音却不能理解语义的特殊的听觉功能障碍疾病，其听力学表现主要为耳声发射（Otoacoustic Emissions,OAE）和/或耳蜗微音器电位（Cochlear Microphonics，CM）正常，而听性脑干反应（Auditory Brainstem Response，ABR）引不出或波形严重异常[1]。听神经病大多为双侧对称性发病，极少部分患者仅单侧表现为听神经病，2002年Podwall等[2]首次将其命名为“单侧听神经病（Unilateral Auditory Neuropathy，UAN）”。随着听神经病研究的深入，发现单侧听神经病属于一种特殊类型的听神经病。目前针对单侧听神经病的研究报道较少，其发病特点、听力学表现可能与双侧发病者有所不同，病因及发病机制尚不清楚。因此，本文总结分析国内外文献，对单侧听神经病的发展历程、临床特征、病因及发病机制、干预诊疗方法等予以综述，以期为临床工作及进一步的深入研究提供理论基础。

1 发展历程

早在19世纪80年代，即有学者注意到纯音听阈与言语识别率及听性脑干反应不相符的现象[3]；在国内，1992年顾瑞教授等[4]报道了16例双侧低频感音神经性听力损失且无法用耳蜗损伤解释的患者，并定义为中枢性低频感音神经性耳聋；至1996年Starr等[5]首次将这种临床表现的疾病命名为“听神经病”。既往关于听神经病的研究报道，多以双侧发病为主，单侧发病较罕见。文献回顾发现，早在1989年Lutman等[6]就曾报道1例EOAE正常、ABR引不出的单侧极重度感音神经性耳聋患儿。此后，国外亦有学者对具有类似听力学特征的单侧感音神经性耳聋患者进行过个案报道[7-11]。2002年Podwall等[2]通过报道1例EOAE正常、ABR引不出的单侧极重度感音神经性聋患者，并根据其听力学特征及影像学检查无异常首次将具有该临床特征的疾病命名为“单侧听神经病”。2004年国内开始有学者进行单侧听神经病相关病例报道[12,13]。2012年Zhang等[14]报道14例单侧听神经病患者，并对其临床特征进行分析，为目前为止病例数最多的临床研究。既往对单侧听神经病的研究主要为个案报道或病例数较少的临床特征分析，病因及发病机制等需进一步深入研究。

2 流行病学

据文献报道，听神经病约占听力损失患者的0.5%-15%，在重度或极重度听力损失患儿中的发病率约为13%[15]。单侧听神经病较为罕见，既往国内外相关文献多为个案报道或样本量较小的临床研究，故难以获得较准确的发病数据。2000年Starr等[16]总结分析了67例听神经病患者的临床特征，其中96%的患者为双侧发病，单侧听神经病占4%。2003年Hood等[17]对10例听神经病患者瞬态诱发性耳声发射的传出抑制效应进行了研究报道，其中1例为单侧听神经病，约占10%。2005年Cheng等[18]报道的76例听神经病患者中仅发现1例为单侧发病，约占1.31%。2007年Raveh等[19]报道26例年龄在0.9至16岁之间的听神经病患儿，其中仅1例为单侧发病，约占3.85%。2007年王锦玲[20]等报道了340例听神经病中的11例单侧发病患者，约占3.24%。2010年Berlin等[21]回顾性分析报道了260例听神经病患者，其中19例诊断为单侧听神经病，占比7.31%。2012年Zhang等[14]对14例单侧听神经病患者的临床数据进行了分析报道，占总样本量的5.43%（14/258）。综上所述，单侧听神经病发病率低，约占听神经病的1.31%～7.31%。

3 临床特征

3.1 一般特征

听神经病的发病年龄以儿童和青少年为主，部分可见于婴幼儿，成人发病少见。性别一般无明显差异，有文献报道女性较男性发病率高[16]。单侧听神经病的发病年龄及性别有无差异目前尚无明确报道。李富德等[22]认为单侧听神经病的发病年龄特征与双侧基本相同，性别特征并不十分显著。综合既往报道的92例单侧听神经病患者，发病年龄在0-64岁，平均7.43±9.37岁，男女比例为1：1.05，左耳51例，右耳40例，1例未报道发病侧别（见表1）。其中除2009年Stuart等[23]报道1例64岁迟发型患者外，发病年龄均在0-23岁，且在有明确年龄报道的44例单侧听神经病患者中，12岁以下婴幼儿或儿童38例,占比86.4%。综上可以推测，单侧听神经病可能以12岁以下的婴幼儿及儿童发病为主，较双侧发病早，少数青少年和成人可表现为迟发型。性别及发病侧别一般无明显差异。

3.2 听力学特点

听神经病的听力学特征主要为OAE和/或CM正常，ABR引不出或严重异常，纯音测听大多为低频下降为主的双侧对称性、轻度或中度听力损失，言语识别率往往不成比例的低于纯音听阈。单侧听神经病患者患侧耳的OAE或CM、ABR结果与听神经病相符，但有学者认为其听力损失程度与听神经病有所不同，多表现为重度或极重度[22]，另有文献报道单侧听神经病患者对侧耳可表现为正常或不同程度的感音神经性耳聋[14]。

2012年Zhang等[14]对14例单侧听神经病患者的临床听力学特征进行分析，14例患者ABR均引不出，OAE或CM正常；其中9例（64.3%）听力损失程度为重度或极重度；4例对侧耳表现为不同程度的感音神经性耳聋。2007年王锦玲等[20]分析了11例单侧听神经病患者的听力学特点，并设立双侧听神经病组和正常对照组，单侧听神经病患者患侧耳中6耳（54.5%）听力损失程度为极重度，中重度3耳，中度2耳，对侧耳均正常；通过将单侧听神经病患者与双侧组纯音听阈进行比较，发现单侧听神经病组纯音听阈各个频率均明显高于双侧听神经病组，以中高频最为显著。

本文总结国内外文献报道的单侧听神经病共53例，其中41例（77.4%）听力损失表现为重度或极重度（见图1）;另外，对有详细听力结果的20例进行总结可见，患耳各频率均多表现为重度及以上，且听力图与双侧听神经病常见的低频下降型不同，总体呈平坦型（见图2）；可推测单侧听神经病患病耳的听力损失较双侧听神经病严重，多表现为重度或极重度。

图1 既往文献报道中53例UNA患者患侧听力损失程度统计Fig.1 Statistics on the degree of hearing loss on the affected side of 53 patients with UNA reported in previous literature

图2 既往文献报道中20例UNA患者患耳各频率平均听阈图Fig.2 Average hearing threshold of each frequency of the reported 20 UAN patients in previous literature

3.3 影像学检查

既往文献报道单侧听神经病影像学检查多无异常，可能与病例数少（多为个案报道）及影像学技术不够成熟有关。近10余年来，随着磁共振技术与设备的进步，有学者发现部分单侧听神经病患者影像学可表现为蜗神经发育不良（Cochlear Nerve Deficiency，CND）[24]。临床上，对蜗神经发育不良的诊断基于磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI）及电子计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)等影像学检查技术。2012年Liu等[24]报道8例单侧听神经病患者，患侧耳均诊断为蜗神经发育不良，其中1例蜗神经纤细，7例为蜗神经缺失，该研究认为内听道MRI检查可用于单侧听神经病的诊断。2014年Mohammadi等[25]报道17例诊断为单侧听神经病的新生儿，其中10例（59%）患儿诊断为蜗神经发育不良，认为MRI需作为单侧听神经病的一线检查。有研究认为听力损失为极重度的单侧听神经病患者需高度怀疑伴有蜗神经发育不良[26]。因此，针对单侧听神经病患者，需强调对其进行影像学检查。

从解剖部位观察，蜗神经在内耳道内位于前下方，而前庭上神经和前庭下神经位于后部，面神经位于前上部，90%正常人蜗神经较前庭上或前庭下神经粗大，64%-85%蜗神经与面神经粗细相似或比面神经粗，70%人的这四条神经两侧粗细对称[27]。MRI具有良好的空间和软组织分辨率，采用垂直于内听道的斜矢状位成像技术可以清晰显示内耳道的神经结构。蜗神经发育不良指蜗神经纤细或缺失，其诊断标准为：①在垂直于内耳道长轴斜矢状位图像上，蜗神经直径减小，小于同侧面神经、前庭上下神经或(和)对侧蜗神经即诊断为蜗神经纤细或发育不良；②在横断面、冠状面及斜矢状面扫描或重建时均不能显示蜗神经诊断为蜗神经缺失[27]。另外，Levi等[28]建议，在MRI的斜矢状位T2图像的截面上观测，当蜗神经的面积小于毗邻面神经面积的50%时，则可诊断为蜗神经发育不良。值得注意的是，影像学检查诊断的蜗神经缺失除了包括蜗神经确实未发育的情况外，还包括由于人为操作、神经周围血管袢的影响、颞骨畸形以及神经走行异常等因素导致的蜗神经未成像[29]。因此，观察单侧听神经病患者的蜗神经发育时，在强调影像学检查的同时需结合临床资料全面评估。

高分辨率CT主要用于内听道及蜗神经管的测量，MRI对于蜗神经的评估优于CT，蜗神经发育不良的诊断基于MRI、CT以及听力学检查的综合判断，对于单侧听神经病患者，早期的影像学检查有助于帮助患者提前进行治疗和干预。

3.4 周围神经病变

听神经病可分为综合征型和非综合征型，以表现为单纯听力障碍的非综合征型多见，部分患者伴发其他神经系统病变，如四肢麻木、肌张力低下、共济失调、视力下降等，具有多系统综合征表现，称为综合征型听神经病[30]。以往文献报道发现，单侧听神经病患者同时伴发其他神经系统病变病例十分少见。2007年Mallur等[31]报道1例临床表现为视力下降、共济失调、四肢瘫痪的患者，左耳突发极重度听力损失，听力学检查符合单侧听神经病表现，进一步检查诊断为多发性硬化，该患者经激素治疗后听力明显好转。除此之外，国内外文献报道的单侧听神经病患者均未发现其他神经系统病变，可能与其发病率低且多为婴幼儿或儿童有关，其随病情进展及年龄增长是否会出现其他周围神经系统病变有待于进一步随访研究。

4 病因及发病机制

4.1 蜗神经发育不良

近几年，逐渐有研究认为蜗神经发育不良是单侧听神经病的重要病因之一[24,25]。蜗神经发育不良是指蜗神经在内听道MRI成像上表现为纤细或缺失，其发生可能与先天性发育不良有关，也可以是后天性神经退变所致。既往研究认为，蜗神经发育不良是感音神经性耳聋的重要病因，约6%-16.1%感音神经性耳聋患者伴有蜗神经发育不良，其在单侧感音神经性耳聋患儿中的发生率约为26%[32,33]。随着MRI技术的不断发展，蜗神经发育不良的检出率逐渐增高，最近研究发现，约40%的单侧感音神经性耳聋患者伴有蜗神经发育不良，蜗神经发育不良已成为单侧感音神经性耳聋最主要的病因[34]。另有研究发现，蜗神经发育不良在听神经病中的发生率约6%-28%，高于感音神经性耳聋[27]。2012年Liu等[24]报道8例单侧听神经病患者，行MRI检查后均诊断为蜗神经发育不良。2014年Mohammadi等[25]为探究单侧听神经的发病是否可用解剖结构异常（蜗神经发育不良、肿瘤等）解释，对17例单侧听神经病患儿的CT及MRI结果进行分析，其中10例（59%）伴有同侧蜗神经发育不良，4例伴有其他颞骨畸形（内听道狭窄等），3例CT及MRI均正常。另外，有研究表明伴有蜗神经发育不良的听神经病患者言语识别率明显低于无蜗神经发育不良患者[35]。

4.2 病毒感染

2001年Ohwatari等[11]报道1例单侧听神经病患儿，其1年前曾患有流行性腮腺炎。2004年Salvinelli等[36]报道1例患流行性腮腺炎两周后出现左耳听力下降，听力学检查符合单侧听神经病表现，认为患者耳蜗外毛细胞正常可能意味着腮腺炎病毒损害的是蜗神经或内毛细胞，而不是外毛细胞。流行性腮腺炎为腮腺炎病毒引起的呼吸道传染病，会引起胰腺炎、脑膜炎、脑炎等并发症，同时也是儿童时期发病的单侧后天性聋的重要病因[37]；研究发现，流行性腮腺炎导致的听力损失可能是由于腮腺炎病毒直接侵入内耳或引起听神经脱髓鞘改变[38]。

4.3 遗传因素

据研究报道，大约40%的听神经病与遗传因素有关[39]，目前已发现 OTOF、OPA1、DIAPH3 等至少17种听神经病相关致病基因，这些基因是否与单侧听神经病相关尚无定论。目前尚无文献报道与单侧听神经病相关的致病基因。国外有学者曾报道一例存在GJB2（35delG/V95M）基因突变的单侧听神经病患儿，但此突变位点是否是单侧听神经病相关的致病变异仍需要进一步探究[18]。目前国内外针对单侧听神经病病因及发病机制研究的报道较少，其病因及发病机制与双侧听神经病是否相同有待于进一步研究。单侧听神经病的诊断及病因研究有助于给患者提供最佳指导。

5 干预及治疗

双耳聆听对人的言语感知、声源定位、噪声环境下的言语识别等能力十分重要，长期单侧听力损失不仅会造成生活质量的下降，对大脑结构亦会造成不良影响并引起大脑功能重塑，且存在对侧听力进行性下降的可能。单侧听神经病主要为婴幼儿和儿童时期发病，且多表现为单侧重度或极重度听力损失。因此，早期明确诊断，提前进行指导、干预和治疗有助于提高患者生活质量。目前，临床上对听神经病患者的干预主要包括验配助听器和人工耳蜗植入。传统助听器虽然对听神经病患儿的听力有一定的改善作用，但不能解决言语识别障碍，治疗效果的个体差异较大。以往研究认为，传统的声音放大器只能为患者提供噪声和失真的信号，并不能给患者提供有效的听力康复；相反，这种不适当的高增益声音放大可能会导致患者的继发性噪声导致听力损失[40]。2016年Lima等[41]对1例单侧听神经病患者佩戴助听器后的效果进行观察，该患者在佩戴助听器一个月后言语识别率提高10%。多项研究表明，人工耳蜗植入可以改善单侧聋患者的生活质量，提高其言语识别率和声源定位能力[42,43]，而听神经病患者人工耳蜗植入的效果与病变部位密切相关，2019年Shearer和Hansen[44]对不同病变部位听神经病患者的人工耳蜗植入效果进行比较发现 ，由OTOF、SLC17A8、DIAPH3、OPA1、ROR1、ATP1A3基因突变导致的病变部位位于螺旋神经节之前患者的人工耳蜗植入效果好于TIMM8A、MPZ、PMP22基因突变导致的病变部位位于螺旋神经节之后的患者。另外，有研究发现蜗神经发育不良的听神经病患者人工耳蜗植入效果不佳[45]。单侧听神经病人工耳蜗植入效果有待进一步深入研究。综上，单侧听神经病目前的干预及治疗方法尚处于早期研究阶段，未来对其病变部位及发病机制的深入研究，探索临床可行的定位分型诊断方法（如基因检测，电生理学检测,心理物理学检测等）将有助于干预策略的制定以及治疗效果的预测。

6 结语

综上，单侧听神经病是一种罕见的、特殊的听神经病，婴幼儿及儿童发病多见，患者听力损失多表现为重度或极重度，对侧耳可为正常或不同程度的感音神经性耳聋，一般不伴有其他周围神经病变，蜗神经发育不良可能是其重要病因之一。目前，国内外对于听神经病的研究已逐渐深入，但单侧听神经病的研究尚未取得明确性和突破性进展。单侧听神经病为何表现为单侧发病，其病因及发病机制有哪些，患侧耳及对侧耳的转归情况如何，以及是否会出现其他周围神经系统病变，是否存在相关致病基因等，这些问题均需要进一步深入研究。