儿科临床药师在激素耐药型肾病综合征患儿治疗中的药学服务体会

于菲菲，蒋祖艳，周艳，刘彬

(重庆医科大学附属儿童医院，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高，大量血浆蛋白从尿中丢失而导致的一系列病理生理改变的一种临床综合征。泼尼松足量治疗>4周，尿蛋白仍阳性，除外感染、遗传等因素所致，则为激素耐药型肾病综合征[1](steroid resistant nephrotic syndrome，SRNS)。SRNS可分为初始耐药和迟发耐药，后者为糖皮质激素(glucocorticoids，GC)治疗1次或多次缓解后，再次给予足量GC治疗>4周，尿蛋白仍阳性者。由于SRNS患儿对GC不敏感，同时服用多种免疫抑制剂或细胞毒性药物，长期大量蛋白尿对肾脏功能的影响较大，药品不良反应亦会加剧患儿肾损伤，增加后续治疗难度，预后较差，在临床上易反复及迁延不愈，50%的SRNS患儿会进展至终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)[2-3]。SRNS患儿出院时需携带的药品种类较多，服用方法复杂，为提高患儿在院用药合理性及出院后用药依从性，儿科临床药师提供必要的药学服务可确保药物治疗的有效性，降低不良反应的发生率。

1 SRNS患儿临床表现和常规治疗方案

SRNS的治疗相对棘手，GC的应用无法有效地缓解临床症状。SRNS患儿的临床表现为肾病范围的蛋白尿、低白蛋白血症、伴或不伴水肿、高胆固醇血症，常见并发症包括感染、电解质紊乱、血栓形成、急性肾功能衰竭、生长迟缓等。2016版《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南》[2]推荐在足量泼尼松治疗>4周后尿蛋白仍阳性时，考虑以大剂量甲泼尼龙15～30 mg/(kg·d)冲击治疗，每天1次，连用3 d为1个疗程，最大剂量不超过1 g，冲击治疗结束后继续使用泼尼松 2 mg/(kg·d)治疗11 d，若尿蛋白转阴，参照激素敏感型肾病综合征(hormone sensitive nephrotic syndrome，SSNS)指南减量。若尿蛋白仍阳性，建议行肾活检，根据不同病理类型选择免疫抑制剂及利妥昔单抗等药物，甚至多种药品联合治疗。

SRNS患儿长期室内活动和大剂量应用激素，极易造成维生素D和钙的缺乏，导致生长迟缓、骨质疏松，具有较高骨折风险，因此需常规给予钙剂及维生素D制剂。免疫抑制剂的使用或多种免疫抑制剂与GC联用，易增加患儿肾脏负担及其他不良反应发生风险。

2 临床药师规范用药建议

2.1 制定使用GC的SRNS患儿的补钙规范

自20世纪50年代以来，GC是治疗儿童NS的首选药物，长期应用GC的患儿可能发生较多的不良反应，尤其是对于SRNS患儿需大剂量GC反复冲击治疗，且治疗时间>4个月。有研究表明，泼尼松剂量>5 mg/d时可出现体质量增加、鼻出血和白内障等临床症状，剂量>7.5 mg/d时青光眼、抑郁症和高血压发生率明显增加，30%～50%的患者长期应用GC会发生糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)，且用药第一年骨密度降低达6%～12%，低至5 mg/d的泼尼松仍可导致骨量丢失，连续应用3个月10 mg/d泼尼松，髋关节骨折风险增加7倍，椎体骨折风险增加17倍[4-5]。

目前，GC所致GIOP的预防及治疗方案推荐主要是基于成人，尚缺乏儿童患者的推荐[6]，临床应用GC疗法治疗SRNS时，存在的主要用药问题为大剂量和长时间激素应用，由于儿童处于生长发育和骨骼构建期，对钙的需求量较大，GC不合理使用对儿童缺钙导致骨发育不良及骨折风险较大。同时SRNS患儿从食物中摄入的钙量难以评估，且因疾病因素及GC的应用加重了钙流失。对于长期应用GC的成人，无论应用的剂量如何，均应在正常饮食摄入之外每日补充维生素D 600～800 U和钙1 000～1 200 mg[7]。参考指南及文献推荐，临床药师针对大剂量或长时间应用GC的SRNS患儿应制定不同年龄段儿童的补钙规范[6-8]，临床常用钙制剂中钙含量及临床药师推荐补钙量见表1。

2.2 规范SRNS患儿维生素D药物的合理使用

维生素D的两种无活性形式包括维生素D2和维生素D3，两者不能相互转化。在体内经过肝、肾及其他途径转化为1,25二羟基维生素D[1,25(OH)2D]，成为具有生物活性的形式。人体内可检测到的维生素D代谢物约40余种，其中25-羟基维生素D[25-(OH)D]是循环中存在最多的代谢物，故血清25-(OH)D水平被公认为是反映维生素D状态的合理指标。SRNS患儿的基础疾病决定需长期处于室内环境，不能接受充足的光照，机体不能合成充足的维生素D3。患儿血中维生素D结合蛋白从尿液中丢失，离子钙和25-羟基维生素D3(25-羟胆钙化醇)浓度降低[9]，患儿在长期用药过程中需长期补充维生素D，以维持正常骨代谢及骨生长需要。此外，有研究显示，维生素D可能通过抑制转化生长因子-α1、α肌动蛋白等表达，减轻肾间质纤维化[10]及减少足细胞凋亡[11]等多个途径发挥对肾脏的保护作用。

活性维生素D及其类似物在骨质疏松症治疗及预防中也发挥了重要作用，包括阿法骨化醇(1α羟维生素D)、骨化三醇[1,25(OH)2D]等，一般对于皮肤合成维生素D3能力下降及伴有肾脏疾病的患者尤其适用。活性维生素D及其类似物主要用于继发甲状旁腺功能亢进症的治疗，应用活性维生素D时，需动态观察的指标较普通维生素D制剂多，主要包括钙、磷和甲状旁腺素(PTH)变化情况。

临床医师在选择维生素D治疗SRNS患儿时，最为常见的问题为经验性补充维生素D，且更倾向于选择活性维生素D制剂。有研究[12]表明，普通维生素D安全剂量范围较宽，而活性维生素D及其类似物导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，尤其是联合补充钙剂时发生高钙血症及高尿钙风险更大。基于此，临床药师依据指南及临床常用维生素D制剂的剂型特点，制定不同年龄段NS患儿维生素D3补充规范[8，13]，见表1。同时建议：(1)首选普通维生素D3制剂作为NS患儿维生素D缺乏的预防及治疗药物；(2)使用普通维生素D或活性维生素D制剂的患儿，定期监测血清钙及24 h尿钙浓度，根据其水平调整药物剂量，避免药物过量引发高钙血症或高尿钙症，保证治疗安全性。

3 主要药物及用药规范

3.1 糖皮质激素(GC)

SRNS患儿需长期大剂量静脉或口服GC，但GC可导致较多不良反应，包括向心性肥胖、多毛、消化性溃疡、血糖升高、血压升高、眼内压升高、电解质紊乱及钙流失，发生骨质疏松，甚至出现生长障碍、骨骼畸形、病理性骨折[14]。对于不同分型及程度的NS患儿，GC用药方法各异，主要包括足量长期疗法、逐渐减量给药、隔日给药、大剂量冲击给药等。应用冲击剂量时应密切观察患儿生命体征，以降低高血压、应激性溃疡及可复性后部脑病等并发症发生率。对于GC治疗阶段的SRNS患儿，临床药师需根据患儿情况，对患儿家长进行安全用药教育：(1)提醒患儿家属监测患儿的基本情况；(2)根据肾上腺皮质分泌特点，单剂量服用泼尼松时可在清晨给药；(3)告知患儿家属长期应用激素药物的必要性及不规律服药的后果；(4)及时补充钙剂和维生素D的必要性，最大限度地降低激素治疗引起的药物不良反应发生率。

表1 应用GC的SRNS患儿补充钙和维生素D3规范

3.2 他克莫司

对于儿童患者来说，他克莫司是一种高效、耐受性良好、不良反应发生率较低的免疫抑制药物，在单用GC效果不理想的情况下，GC联合他克莫司是治疗SRNS患儿的首选方案。用药前检测患儿他克莫司代谢酶细胞色素P450(CYP3A5)基因第三内含子A6986G，突变型为G/G型较A/A或A/G型更易达到治疗浓度。临床药师建议：(1)患儿空腹服用他克莫司，饭前1 h或饭后2～3 h，服药期间不可饮葡萄柚汁，因服药期间摄取葡萄柚汁会使他克莫司谷浓度升高，增加药物毒性反应；(2)限制高脂肪饮食，高脂饮食会影响他克莫司的疗效；(3)为保证药物吸收及疗效稳定，最好固定于同一时间服药，不要擅自更换品牌或厂家；(4)每月监测一次血常规、肝功、肾功、血糖水平，用药期间做好防晒。

3.3 环孢素

环孢素可用于治疗不能耐受他克莫司的患儿，针对首次使用环孢素的患儿，临床药师应对患儿家属进行用药教育，主要从以下几方面考虑：(1)明确不同厂家生产药品的生物利用度不一致，不可自行换药；(2)如服用溶液剂则要求患儿家属演示使用方法，采用专配吸管正确吸取每次所需药量；(3)环孢素可用橘子汁或苹果汁稀释后服用，但不能以葡萄柚汁稀释；(4)环孢素具有肾毒性，用药期间应监测环孢素的血药浓度，定期监测肾功能。

3.4 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种针对CD20阳性前B细胞的单克隆抗体制剂，需2～8 ℃避光保存。近年来主要用于治疗对其他免疫抑制剂无效的患儿，可缓解部分患儿的临床症状，但缺乏随机大样本量的临床研究，其不良反应的观察也缺乏长时间的数据支持，具体使用方法及疗程尚无统一规范[15]。应用利妥昔单抗前需控制患儿活动性感染，该药可导致乙型肝炎病毒再激活，部分患者可出现爆发性肝病、肝衰竭及死亡，用药前需筛查乙型肝炎病毒(HBV)感染。滴注过程中可导致严重(包括致命性)皮肤黏膜反应，应提醒护师在密切监护的情况下使用，避免出现严重的输液反应。24 h内发生的输液反应包括发烧、呕吐、寒颤、畏寒、恶心、头痛、瘙痒、皮疹、支气管痉挛、咳嗽、血管神经性水肿等，一般的不良反应可通过降低滴注速度或停止滴注得到缓解。滴注前30 min应预先口服解热镇痛药(对乙酰氨基酚10～15 mg/kg)、抗组胺药(西替利嗪)联合地塞米松静脉推注，可明显降低不良反应的发生率。滴注前12 h停用抗高血压药物，并建议输注利妥昔单抗期间进行24 h心电监护，输注1 h内每15 min监测血压及心率，其后每小时监测血压1次。

药物配制及使用方法：将利妥昔单抗以生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释，稀释浓度为1 mg/mL。初次滴注的起始速度控制为50 mg/h，每30 min增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。此后滴注起始速度100 mg/h，每30 min增加100 mg/h，直至400 mg/h。对于难治性重度NS，静脉滴注一次375 mg/m2，一周1次，共1～4次，或单次375 mg/m2(最大剂量500 mg)，每半年1次静脉输注。应用期间需监测患儿CD20细胞计数，初次检测低于100个/mL暂不输注，治疗过程中需注意过敏反应及生命体征，半年内监测继发少见菌的感染。

4 制订SRNS标准化药学服务规范

通过对SRNS患儿提供药学服务，我院临床药师对SRNS的疾病特点、药物治疗及饮食限制等有了较深入的认识，正确的用药指导有利于提高用药依从性及药物疗效，降低不良反应发生率，减少疾病复发及恶化可能。因此，根据国内外指南及临床药师实际工作内容，制定《激素耐药型肾病综合征患儿药学服务规范》，对临床药学工作内容及特殊关注点进行了规范及说明，使新入科的临床药师能够更迅速、有针对性地投入临床药学工作。

临床药师对患儿在院及出院后日常护理进行指导，生活上建议加强卫生护理，可用生理盐水漱口，避免在人较多、空气质量较差的环境活动，注意休息，避免劳累，保持室内空气新鲜。饮食上建议进食适量优质蛋白，如蛋清、瘦肉、鱼肉、鸡肉等；减少脂肪摄入，少食用油脂大的食物；减少胆固醇类摄入。明显水肿患儿，应给予少盐饮食，并适当减少进水量。而对于无明显浮肿患儿，可正常食用盐、正常饮水、正常食用水果和蔬菜等，但需注意服药期间避免葡萄柚等水果。

5 小结

NSRN是一种复杂的难治性肾病综合征，对于高度怀疑有基因病因的SRNS患儿，建议行基因筛查，对于基因疾病导致的SRNS的患者，推荐不加用免疫抑制剂治疗，而对于非基因型SRNS患儿的最佳治疗目前尚不明确，需医师根据患儿病情进行个体化治疗。非基因疾病导致的SRNS患儿，由于其激素不敏感，同时联用多种免疫抑制剂或细胞毒性药物，长期大量蛋白尿对肾脏功能的影响较大，药品不良反应亦会加剧患儿肾损伤，增加后续治疗难度，预后较差，在临床上病情易反复及迁延不愈。此外，患儿出院时带药种类多，服药疗程长，服用方法复杂，易受到患儿家庭、经济、家长文化程度等因素的影响，导致患儿服药依从性较差，病情的反复给患儿的身心健康及家庭带来巨大的经济和精神压力。临床药师参与SRNS患儿的治疗可提高用药的合理性，增强医、护、患之间的沟通，减少或避免因不良操作或依从性差等原因导致的治疗效果较差及毒副作用，且临床药师为住院患儿提供的药学服务亦具有一定的经济效果[16]。临床药师通过不断学习构建临床药学思维，在提高专业水平的同时，掌握与医、护、患三方的沟通技巧，线下、线上多渠道的开展药物咨询服务工作，将药学服务与医疗行为紧密结合，保证药物疗效，降低不良反应发生率，是临床治疗团队中不可或缺的一员。