甲状腺髓样癌的研究进展

赵晚君 梅振宇 盛勇

【摘要】甲状腺髓样癌（MTC）是一种少见的起源于甲状腺C细胞的肿瘤，占所有甲状腺恶性肿瘤的2-4%。临床上，MTC分为散发型和遗传型两种类型，其中遗传型MTC又属于多发性内分泌肿瘤2型（MEN 2），其主要由于RET原癌基因的不同突变所致。由于早期手术在很大程度上决定了MTC治愈的可能性，因此RET基因筛查的广泛应用也极大地改变了遗传性MTC的预后。然而，尽管基因筛查已经取得了一些进展，管理晚期的、进展的MTC仍然具有很大的挑战性。近年来，多激酶抑制剂（MKI），如凡徳他尼或卡博替尼已被批准用于治疗进展性或症状性MTC，还有其他一些药物都显示出了不同的疗效。虽然这些药物已经被证明可以提高MTC患者的无进展生存期，但没有任何MKI被证明可以提高总体生存期。在此，我们总结了目前对MTC发病机制中涉及的细胞内信号通路的认识，以及先进MTC的治疗方法和面临的挑战，重点介绍靶向分子治疗。

【关键词】甲状腺髓样癌;酪氨酸激酶抑制剂;分子靶向治疗

甲状腺髓样癌（MTC）是一种起源于甲状腺滤泡旁C细胞的恶性肿瘤。MTC的主要分泌产物是降钙素，这是一种由甲状腺C细胞产生的特异性和高度敏感的生物标志物。甲状腺C细胞也分泌癌胚抗原（CEA），这些分子广泛用于MTC患者的诊断、预后和随访。MTC的发病率尚无具体统计数据，但是统计数据显示，从1983年到2012年，MTC的发病率从0.14/10万，增加到0.21/10万，临床上，MTC的发病年龄主要在40岁-50岁，甲状腺癌导致的死亡中，MTC占13.4%。约35%的可触及甲状腺结节的MTC患者伴有颈部转移，其中约13%有远处转移。MTC诊断时的肿瘤分期和能否完全手术切除决定了MTC获得治愈的可能性。

临床表现及基因型相关表型

遗传型MTC

遗传性MTC通常与C细胞增生、多中心和双侧有关，发病较早，而散发型MTC的诊断一般较晚。临床上，根据累及器官将MEN2综合征分为多发性内分泌肿瘤型2A（MEN 2A）和多发性内分泌肿瘤2B型（MEN 2B）。MTC有一种独特的生物行为，其特征是攻击性低，诊断时的平均年龄变大。MEN 2B型合并的MTC患者一般发展较早，并且比其他两个亚型的MTC具有更强的攻击力。

散发型MTC

散发型MTC的分子机制尚没有明确。但是，大约23-66%的散发MTC表现出体细胞RET M918T突变。然而，这些突变在肿瘤进展过程中并不一致，这表明散发的MTC可能具有多克隆起源，或者这些突变是MTC肿瘤发生的次生事件。

诊断和预后指标

MTC的临床表现为一个孤立的或者多发的甲状腺结节。临床上没有统一的诊断标准，血清降钙素在甲状腺结节中的诊断价值也存在争议，但是大家有一个共同观点，在某些情况下，如不确定是甲状腺癌的患者考虑行甲状腺全切除时，应该测定血清降钙素水平，在这些情况下，如果血清降钙素>100pg/mL表示100%有预测价值，如果血清降钙素在10～100pg/mL之间，则有5%的预测价值。FNA也存在一定的假阳性。

治疗进展

手术是治疗MTC的唯一方法。手术至少包括甲状腺全切加中央区淋巴结清扫，并根据血清降钙素水平和术前甲状腺超声评估，判断是否进行更广泛的颈侧方淋巴结清扫术。Sosa等提出了更准确的TNM风险分层和潜在的治疗选择，降低了I期MTC患者过度治疗的风险。此类病人手术范围的大小与远期预后无关，所以建议尽量不扩大手术范围。

转移性MTC的一般治疗方法

对于不能手术治疗的局部晚期患者或存在远处转移的患者，目前没有有效的治疗方法。化疗和放疗的效果也有限，化疗的有效率最大不超过20%，并且很多研究也没有充足的病例数量，没有有效评估标准。对于一些无症状、风险小的患者可以考虑保守治疗;对于有症状或者高风险的患者需要及时治疗。

晚期MTC的全身治疗

关于不同的信号通路和涉及癌症发病机制的多种遗传异常的累积知识，使靶向分子治疗的发展成为可能。使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可能通过阻断酪氨酸激酶依赖的致癌途径在癌症中提供治疗效益。TKIs可以特异性抑制一种或几种酪氨酸激酶受体（多激酶抑制剂，MKIs）。临床上，凡德他尼（Vandetanib）和卡博替尼（cabozantinib）是唯一被批准用于晚期MTC治疗的MKIs。此外，MKI疗法的也存在一定的局限性，肿瘤细胞可能会发展出一种逃逸机制，使肿瘤在一段不同的治疗周期后重新开始生长。这种现象与使用的MKI类型或治疗的肿瘤无关。

结论和观点

MTC是一种非常罕见的癌症，早期诊断预后良好。对于晚期甲状腺髓样癌患者，没有有效的治疗、治疗选择。近年来，MKI治疗导致了PFS的增加，但到目前为止还没有证实OS的变化。这些化合物通常会引起毒性，因此对这些药物的患者建立适当的临床风险分层是至关重要的。相对较低的部分反应率和最终的肿瘤进展表明需要治疗靶点的协同联合，而显著的脱靶毒性可能发生，限制了tki特异性抑制的程度。

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作者简介：赵晚君（1991-），女，安徽芜湖，住院医师，硕士生，主要从事甲状腺乳腺肿瘤临床研究。Email：867651645@qq.com。

通讯作者：梅振宇，男，安徽芜湖，主任医师，硕士生导师，主要从事甲状腺乳腺肿瘤临床研究