阿帕替尼联合替吉奥二线治疗胃癌患者的临床效果

艾岩，朱方勇

胃癌是一种高发的恶性肿瘤，在全球范围内发病率常年位居前三，我国由于饮食习惯等因素的影响，发病率高于全球平均水平[1]。对于胃癌的治疗主要采取化疗联合手术的方案，但其预后不理想，其5年生存率<30%，且由于多数患者确诊时已处于晚期，错过治疗最佳时机，使胃癌的治疗十分棘手[2]。对于晚期胃癌的治疗主要以化疗治疗为主，通过化疗能够延缓肿瘤的进展，使其疾病症状改善，生活质量提高，生存时间得到一定延长[3]。本次研究的对象为二线治疗的胃癌患者，这类患者采用常规的姑息化疗治疗效果不佳，因此予以阿帕替尼联合替吉奥的二线治疗方案，研究结果显示效果较好，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年3月-2017年3月福鼎市医院收治的一线化疗药物治疗效果不佳的胃癌患者62例，按照用药方案不同将患者分为联合组32例和单药组30例。联合组男18例，女14例；年龄42～76(59.36±8.13)岁；组织分化类型：低分化18例，中分化9例，高分化5例；病理类型：腺癌29例，其他3例；肿瘤转移：累及1个脏器7例，累及2个及以上脏器25例。单药组男17例，女13例；年龄39～78(59.48±8.20)岁；组织分化类型：低分化17例，中分化8例，高分化5例；病理类型：腺癌28例，其他2例；肿瘤转移：累及1个脏器6例，累及2个及以上脏器24例。2组患者的性别、年龄、组织分化、病理类型、转移情况等资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究获得医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)病理诊断结果支持患者为胃癌；(2)预期生存时间>3个月；(3)患者或家属知情本次研究内容，能够配合治疗、检查等并签署知情同意书；(4)治疗依从性较好，对于治疗活动较为配合；(5)随访结果保存完整。排除标准：(1)合并有主要脏器功能衰竭患者；(2)存在化疗严重不耐受，不建议以化疗治疗者；(3)治疗期间有采用其他治疗方案患者；(4)放弃治疗或因其他疾病、意外死亡者。

1.3 治疗方法

1.3.1 单药组：予以替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20113281)40 mg·m-2·d-1，分2次口服，以3周为1个疗程。

1.3.2 联合组：在单药组基础上加用甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20140105)500～850 mg/d，于餐后0.5 h服用，以3周为1个疗程。

1.4 观察指标及疗效评定标准 (1)比较2组患者肿瘤抑制效果，依据实体肿瘤诊治标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。CR：治疗后患者肿瘤消失或基本消失；PR：治疗后患者肿瘤体积减少>30%；SD：治疗后患者肿瘤体积减少0～30%，或增大<20%；PD：治疗后患者肿瘤体积增大≥20%。肿瘤抑制总有效率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。(2)记录患者治疗期间出现的药物不良反应，包括胃肠道反应、蛋白尿、肝功能损伤、高血压、白细胞异常等。(3)治疗前后肿瘤标志物包括血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA199)、糖类抗原(CA125)水平，采用免疫学法检测。(4)统计患者3年的生存情况，比较2组1年、2年、3年生存率。

2 结 果

2.1 肿瘤抑制效果比较 治疗1个疗程，联合组肿瘤抑制总有效率为81.25%，高于对照组的53.33%，差异有统计学意义(χ2=5.522，P=0.019)。见表1。

表1 2组患者肿瘤抑制效果比较 [例(%)]

2.2 药物不良反应发生率比较 2组患者胃肠道反应、蛋白尿、肝功能损伤、高血压、白细胞异常发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者药物不良反应发生率比较 [例(%)]

2.3 肿瘤标志物指标比较 治疗前，2组患者CEA、CA199、CA125水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1个疗程后，2组CEA、CA199、CA125水平均较治疗前降低，且联合组低于单药组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后肿瘤标志物比较

2.4 3年生存率比较 联合组患者1、2、3年生存率分别为53.13%、40.63%、25.00%，单药组1、2、3年生存率分别为43.33%、33.33%、20.00%，2组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表4 2组患者3年生存率比较 [例(%)]

3 讨 论

胃癌患者行化疗治疗，可以抑制肿瘤的增殖，使肿瘤扩散、增长等速度减缓，继而达到延缓病情，延长生存时间的作用[4]。既往多采用常规姑息化疗的治疗方案，但其治疗效果一般，患者的5年生存率指标不佳。临床应用的胃癌二线化疗治疗方案较多，如以紫杉醇、氟尿嘧啶类化疗药物为基础的化疗方案在临床应用中有效率低，患者肿瘤未得到有效控制，生存时间较短，患者的中位生存时间<1年[5]。且由于多数患者经一线治疗后机体耐受力差，使用上述化疗药物治疗，难以耐受，不良反应发生频繁且较为严重[6]。分子靶向药物的出现为胃癌患者的治疗方案提供了新的思路，通过血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体、丝氨酸—苏氨酸激酶等抑制肿瘤的信号通道，使化疗治疗效果提升[7]。

阿帕替尼是一种抗血管生成的靶向治疗药物，在2014年被研制成功，目前多用于晚期胃癌常规化疗方案失效或需要二次化疗的患者，能使患者生存时间明显延长[8]。阿帕替尼的抗肿瘤机制是通过抑制肿瘤内血管生成，高选择性竞争VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，继而使血管生成被抑制，使肿瘤因缺血、缺氧而出现坏死、凋亡，达到抑制肿瘤增殖的效果[9]。在Li等[10]研究中，予以患者二线单药阿帕替尼治疗，结果显示患者无进展生存时间为2～6个月，中位生存时间相较于姑息化疗延长3～6个月，治疗效果较佳。

替吉奥是一种抗肿瘤复方制剂，由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，不同的成分其作用有较大差异，其中替加氟的主要作用是抗肿瘤，吉美嘧啶的作用是增强替加氟的疗效，而奥替拉西钾的作用则是缓解药物不良反应[11]。替加氟在口服后经肝作用转化为氟尿嘧啶，氟尿嘧啶则可转化为5-氟脱氧嘧啶核苷酸，具有一定的抗肿瘤效果。

本研究中单药组患者采用替吉奥治疗，结果显示肿瘤抑制总有效率为53.33%，其肿瘤抑制效果较为一般；而联合组则在单药组基础上联合阿帕替尼，结果示联合组总有效率为81.25%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，说明联合用药可获得明显的治疗效果，提示阿帕替尼联合替吉奥二线治疗胃癌疗效确切，对肿瘤进展有显著抑制作用。由于是联合用药为保障患者的用药安全，本研究对患者的不良反应进行统计，结果显示2组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示联合用药不会明显增加不良反应，使用后不良反应在可接受的范围内。进一步对患者的临床指标进行分析发现，经治疗后联合组CEA、CA199、CA125水平均低于单药组(P<0.01)，从侧面反映出联合用药可获得更佳的抗肿瘤效果。最后对患者的生存情况进行观察，发现联合组患者生存状况稍好于单药组，尤其是1、2年的生存率，联合组与单药组生存率相差10%左右，证实联合用药能有效延长患者的生存时间。邱志远等[12]研究中将阿帕替尼与替吉奥或多西他赛联合治疗，结果显示患者的肿瘤控制效果提升，不良反应处于可控制水平，与本次研究结果相一致。

综上所述，阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期胃癌，相较于单药替吉奥可获得较佳的治疗效果，联合用药能有效提升肿瘤抑制效果，延长患者的生存时间，同时该方案的不良反应在可接受范围内，具有临床应用价值。