免疫抑制疗法在儿童再生障碍性贫血中的应用效果分析

吴 庆，张兴红

（1.甘肃省武威市人民医院，甘肃 武威 733000；2.武威市凉州区清水镇卫生院，甘肃 武威 733000）

再生障碍性贫血（Aplastic Anemia,AA）是由生物、物理、化学因素或其他因素引起的骨髓造血功能障碍，是严重的血液病之一，特征为骨髓造血细胞增生减低以及外周血全血细胞减少，骨髓无网状纤维增多和异常细胞浸润，主要表现为贫血、出血、感染[1]。临床上常采用免疫抑制疗法（IST）治疗，抗性腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素A（CsA）的IST 治疗取得了不错的疗效，使SAA 的疾病缓解率大幅提高，其长期存活率和骨髓移植（BMT）相近，但疗效不一、复发、早期死亡依然是IST 治疗的问题[2]。文章就IST 疗法在儿童AA 治疗中的效果进行研究，现汇报如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料

研究对象是甘肃省武威市人民医院2015 年1月—2019 年1 月收治的104 例AA 患儿，根据病情的严重程度分成SAA 组和CAA 组，SAA 组54 例、CAA 组50 例。平均（10.23±1.27）岁；CAA 组：男性28 例、女性22 例，年龄5～14 岁、平均（10.09±1.18）岁，两组患儿性别、年龄差异满足可比性，P＞0.05。

1.2 方法

将SAA 组的40 例患儿以及CAA 组的16 例患儿接受ATG+CsA 治疗，将SAA 足的14 例患儿以及CAA 组的34 例患儿接受单用CsA 治疗。CAA 组的16 例患儿接受ATG+CsA 治疗指征为初发时有输血依赖或经CsA 治疗3 个月以上无明显效果者。

ATG+CsA 治疗方法：（1）ATG 针：采用3～5mg/（kg·d）免抗人胸腺细胞球蛋白，缓慢静滴12～18h，持续治疗5 d，同步使用肾上腺糖皮质激素预防过敏反应，其中40 例患儿应用大剂量甲基波尼松龙（HDMP），第1 天到第5 天，每日10～20 mg/（kg·d）经另一静脉通道和ATG 同步注入；糖皮质激素使用15 d，随后减量，2 周减完，持续治疗4 周。其余16 例患儿应用常规剂量甲基泼尼松龙（CDMP）治疗，2～4 mg/（kg·d）,持续治疗15 d，无严重血清病反应，16 d 开始减量，直至4 周停用；（2）CsA：新赛平3～5 mg/（kg·d）口服，和ATG 同时使用，定期复查血药浓度，血清谷浓度控制在100～150 ng/mL，每月复查1次，根据血药浓度、临床表现、肝肾功能、血常规等调整剂量；（3）辅助治疗：对WBC＜1.0×109/L 者使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗，剂量每日为5～10μg/kg，皮下注射，若使用1 周，中性粒细胞无改变则停用；同时口服司坦唑醇治疗，0.1～0.2 mg/kg，口服，2～3次/d；（4）支持治疗：所有患儿治疗期间使用层瘤床和肠道消毒预防感染；血红蛋白（Hb）低于60 g/L时，输注浓缩红细胞；当血小板（PLT）低于10×109/L或有严重出血现象，给予输注PLT 治疗；（5）促造血治疗：根据患儿年龄，给予十一酸睾酮40～80 mg/d。

单用CsA 方法：CsA 的用法同上述ATG+CsA治疗方法，辅助治疗、支持治疗、促造血治疗同上。

1.3 观察指标

（1）总体疗效；（2）ATG+CsA、CsA 组Treg、Th17以及Treg/Th17 结果；（3）SAA 组疗效；（4）CAA 组疗；（5）不良反应。

1.4 评价标准

疗效评价标准，基本痊愈：贫血、出血症状消失，Hb 含量＜6 岁达到110g/L，＞6 岁达120g/L，PLT≥80×109/L，白细胞数≥≥4×109/L，随访1 年内疾病无复发；缓解：临床症状消失，Hb 在＞6 岁儿童达120g/L以及＜6 岁达110g/L，血小板较之前有所增加，白细胞数≥3.5×109/L，随访6 个月内疾病无复发；进步：治疗后，症状改善，Hb 较治疗前增加＞30g/L，在不输血的情况下效果维持至少3 个月；无效：治疗后症状、体征均无改变，有效率=（总例数-无效）/总例数×100%[3]。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 总体疗效

104 例AA 患儿中，基本治愈28 例（26.92%），有效57 例（84.81%），无效19 例，随访中，4 例出现复发，1 例在CsA 减量中复发，3 例分别于停药6 个月、12 个月、18 个月复发。ATG+CsA 治疗有效治疗者中，中位起效时间为4.5（2.6～17）个月，单用CsA有效治疗者中，中位起效时间为7（4～16）个月。

2.2 ATG+CsA、CsA 组Treg、Th17 以及Treg/Th17结果

两组Treg 占CD4+细胞百分比相比，P＞0.05；Th17 占CD4+细胞百分比、Treg/Th17 比较，P＜0.05，见表1。

表1 ATG+CsA 组、CsA 组Treg、Th17 以及Treg/Th17 结果对比表（）

表1 ATG+CsA 组、CsA 组Treg、Th17 以及Treg/Th17 结果对比表（）

2.3 SAA 组疗效

54 例SAA 患儿中，ATG+CsA 治疗有效率为92.50%高于CsA 治疗有效率的71.43%，比较差异具备统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 SAA 组疗效（）

表2 SAA 组疗效（）

2.4 CAA 组疗效

50例CAA患儿中，ATG+CsA治疗有效率为87.50%高于CsA 的58.82%，比较差异具备统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 CAA 组疗效（）

表3 CAA 组疗效（）

2.5 不良反应对比

56 例接受ATG+CsA 治疗的患儿中，应用HDMP治疗的患儿，其过敏反应、血清病的发生率低于应用CDMP 治疗的患儿，P＜0.05；而中性粒细胞计数减少、PLT 减少、出血和感染的发生率相比，P＞0.05，见表4。

表4 ATG+CsA 治疗中不同激素用量不良反应发生率对比表[n（%）]

3 讨论

AA 可分为先天性和获得性两大类，以获得性居多，获得性可分为原发性和继发性，原发性也称为自身免疫性再障[4]。根据骨髓形态学和外周血细胞计数又分为重型、极重型以及非重型AA，重型AA 起病急、进展迅速，非重型AA 起病和进展均缓慢。在我国，AA 的发生率远高于西方国家，任何年龄均可发病，女性略低于男性。特别是重型AA（SAA）病情重，死亡率高[5]。该病的发病机制尚不完全清楚，当前认为免疫异常参与了此病的发病机制，表现为T 淋巴细胞功能异常，特别是CD4+T 细胞紊乱，CD4+和Th 细胞同属CD4+T 细胞，但两者功能不同，正常情况下，Treg/Th17 细胞保持平衡才能维持稳定的免疫功能，若平衡被打破，可诱发疾病。临床上除了骨髓移植术，免疫抑制剂药物对疾病的控制有不错的效果[6]。

CsA 是一种用于预防和治疗SAA、银屑病、难治性狼疮肾炎的免疫抑制剂，应用在SAA 患儿中，可抑制线粒体通透性转移孔道组件亲环蛋白D 而缓解缺血再专注损伤，但有研究表明，单独使用，治疗效果不佳，若联合ATG 治疗，可提升有效率，且大量文献报道，ATG 联合CsA 在AA 患儿中的治疗有效率高于在成人AA 的治疗中[7]。ATG 也是一种蛋白质，但是有一定的不良反应如血清病、过敏反应、感染加重、血小板减少等，若在治疗中应用糖皮质激素可减少过敏反应和血清病的发生[8]。本研究结果中对56 例ATG 联合CsA 治疗的患儿采用甲基泼尼松龙预防过敏反应和血清病，应用大剂量的甲基泼尼松龙患儿的血清病及过敏反应发生率显著低于常规剂量的患儿，P＜0.05，但患儿之间的出血、感染、PLT 减少等无明显差异，P＞0.05。本研究结果还显示，无论是SAA 组还是CAA 组，ATG 联合CsA治疗有效率显著高于单纯使用CsA治疗的患儿，P＜0.05，说明，ATG 联合CsA 治疗可提升疗效。有研究表明，Treg/Th17 比例失衡在AA 的发病中有一定的作用，本研究对接受IST 治疗的患儿进行随访，发现经ATG 联合CsA 治疗后，患儿的Treg/Th17 有所提高，由此得知，使用ATG、CsA 影响了淋巴细胞极化，还需进一步研究。马肖容等[9]研究结果表明患儿接受ATG、CsA 联合治疗1 个月、3 个月、6 个月、1 年的有效率分别为29.73%、70.27%、75.68%、86.49%。赵雪莲等[10]研究结果表明采用ATG、CsA 联合治疗的患儿治疗3/6/12 个月的疾病缓解率高于单用CsA治疗的患儿。本研究结果和上述研究基本相符，由此得知，采用ATG、CsA 治疗，是一种有效、安全的治疗方式。

综上所述，在AA 患儿的治疗中，尽早使采用ATG、CsA 联合强化IST 治疗，积极预防药物的不良反应辅以有效的支持治疗，可取得良好的疗效，值得临床推广应用。