基于CYP2C9与VKORC1基因多态性的心脏瓣膜置换术后华法林个体化给药剂量预测的3种模型算法比较

陈幽攸,任小群，杨 探，李华云，代 颜△

西南医科大学附属医院：1.药学部；2．心脏大血管外科，四川泸州 646000

华法林是临床常用的香豆素类抗凝药物，主要通过拮抗维生素K起效，适用于预防静脉血栓栓塞性疾病、房颤血栓栓塞与人工瓣膜置换术、瓣膜病等，但其治疗窗狭窄，对个体的作用效果差异较大。抗凝治疗的剂量不够容易导致血栓形成，过度抗凝治疗则会增加出血风险，这就需要找到抗凝治疗剂量的平衡点。因此，选择适宜患者个体的精确剂量是抗凝治疗的关键[1-2]。

随着药物基因组学的发展，研究发现，华法林相关的药物基因多态性会对其用药方案产生影响。华法林在体内主要经细胞色素P450同工酶2C9(CYP2C9)代谢为无活性代谢产物，CYP2C9*2(c.430C>T,rs1799853)和CYP2C9*3(c.1075A>C,rs1057910)是CYP2C9发生了多态性位点突变的主要基因型，这两种突变均会导致其酶活性降低，故携带变异基因的患者应降低华法林剂量以防止发生严重的药物不良反应[3]。华法林的作用靶点为维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1(VKORC1)，携带VKORC1基因启动子区-1639G>A(rs9923231)单核苷酸变异的患者对华法林敏感性增加，需降低剂量[4-5]。因此，影响药代动力学的CYP2C9与药效动力学的VKORC1基因多态性是华法林相关药物基因组学的研究重点，能解释30%～60%的华法林对个体作用的差异。美国食品药品监督管理局(FDA)也在华法林使用说明书中建议结合VKORC1和CYP2C9基因型考虑华法林的初始用药剂量，将这两个基因的多态性位点检测结果结合多个临床因素建立的遗传药理学剂量模型能在优化给药方案中起指导作用[1,6-7]。目前，……