不同华法林抗凝强度对高龄冠心病伴非瓣膜性房颤患者疗效及安全性的影响

胡耀武

目前对于高龄房颤患者采用抗凝强度范围与成年人相近，导致实际治疗过程中较易发生出血事件，严重影响治疗效果及远期预后[1]。而低抗凝强度华法林是否可降低出血事件，并保证令人满意抗凝效果尚存在一定争议。本文比较低抗凝强度与中抗凝强度华法林治疗高龄冠心病伴非瓣膜性房颤的临床疗效及安全性，为治疗方案制定提供循证依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年1月-2016年3月甘肃省金塔县人民医院心内科收治的高龄冠心病伴非瓣膜性房颤患者130例，依据华法林抗凝强度分为低强度组(62例)和中强度组(68例)；2组患者性别、年龄、体质指数、合并危险因素、合并用药情况、充血性心衰—高血压—高龄—糖尿病—卒中—血栓栓塞性疾病—年龄—性别(CHA2DS2-VASc)评分及高血压—肝肾功能异常—卒中—出血—不稳定国际标准化比值—老年—药物/酒精依赖(HAS-BLED)评分比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。本研究已通过我院伦理委员会批准，患者或家属均知情同意。

表1 2组患者临床资料比较 [例(%)]

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》诊断标准[2]；(2)既往确诊心肌梗死或稳定性心绞痛；(3)年龄≥65岁。排除标准：(1)抗凝药物禁忌证；(2)既往消化性溃疡及脏器出血史；(3)凝血功能障碍；(4)既往心脏手术史；(5)近6个月脑卒中病史；(6)肝肾功能严重障碍；(7)临床资料不全。

1.3 治疗方法 2组患者均给予华法林(芬兰奥利安Orion Corporation生产，注册证号20160311)首剂量1.50 mg/d口服，第3天起进行国际标准化比值(INR)监测，低强度组患者每周检测INR，保证INR在1.4～2.0；中强度组患者则每周检测INR，保证INR在2.0～2.6。2组均治疗12个月。

1.4 观察指标与方法 比较2组疗效终点事件，包括主要和次要两大类，其中脑梗死和体循环栓塞属于主要疗效终点事件，非致命性心肌梗死和全因死亡属于次要疗效终点事件。比较2组出血事件发生率，包括轻度和严重出血两大类，依据BARC标准评价[3-5]：严重出血包括出血性脑卒中、消化道大出血、大咯血(≥200 ml)等；轻度出血包括牙龈出血、皮下瘀点瘀斑、大便隐血阳性、咳嗽咯血、肉眼血尿、阴道点滴出血等。

2 结 果

2.1 主要疗效终点事件发生率比较 2组主要疗效终点事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者主要疗效终点事件发生率比较 [例(%)]

2.2 次要疗效终点事件发生率比较 2组次要疗效终点事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者次要疗效终点事件发生率比较 [例(%)]

2.3 出血事件发生率比较 中强度组出血事件总发生率为14.71%，高于低强度组的4.84%(χ2=4.338，P=0.037)。见表4。

表4 2组患者出血事件发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

冠心病患者随年龄增加房颤发生风险显著增加，其中>65岁人群中脑卒中总发生率可达20%～30%，给家庭及社会带来极大负担。目前对于高龄房颤患者多通过口服华法林进行抗凝干预，尽管总体临床获益增加，但伴随较高出血风险；其中HAS-BLED评分>3分是抗凝治疗时出血事件发生重要独立危险因素[3]。多项临床报道显示[4]，华法林降低抗凝强度可降低严重出血发生风险，同时预防脑梗死，这一结论被ACC/AHA/ESC诊疗指南所采纳，认为对于>75岁患者INR目标值设定为1.6～2.5，华法林抗凝干预后可获得良好血栓栓塞预防效果和安全性。但美国心房颤动管理治疗指南中并未将此方案作为推荐。流行病学报道显示[5]，亚洲人群房颤继发脑卒中类型与欧美国家存在明显差异，且在华法林抗凝后严重出血事件发生风险亦显著上升，基于此证据部分亚洲国家将此类患者INR目标值设定在1.6～2.6。

本研究结果显示，2组患者脑梗死发生率比较差异无统计学意义，证实华法林低强度抗凝干预用于老年冠心病伴房颤患者的治疗在预防脑梗死发生方面与中强度相近。本研究中所有脑梗死均发生于开始治疗6个月内，认为这可能与初始阶段INR难以稳定控制密切相关。国外学者报道显示[6]，华法林量效比与遗传、环境及饮食等因素存在相关性，且极易受其他药物干扰。对于部分存在高华法林敏感性患者小剂量口服即可诱发出血事件出现，故笔者认为应将老年冠心病伴房颤患者华法林INR目标值维持在较低区间，以有效预防出血事件。本研究结果显示，2组患者随访24个月，脑梗死发生率分别为8.06%、5.88%，较以往报道均明显降低[4]，认为增加华法林监测频率从而提高INR维持稳定性，其他类型药物应用比例提高可能是形成这一优势关键原因。既往临床研究证实[5]，INR维持在目标值区间时间越长及稳定性越高则远期心脑血管意外发生风险则越低。

近年来多种新型抗凝药物已被逐渐应用于临床，如利伐沙班、达比加群酯等，但因缺乏长期安全性随访、高危人群应用临床证据少及经济性因素等影响，使目前华法林成为冠心病伴房颤患者抗凝首选方案[7]。本研究结果显示，2组患者体循环栓塞、致命性心肌梗死及全因死亡发生率比较差异无显著性，表明低强度华法林抗凝总体临床受益与中强度抗凝基本一致；中强度组患者出血事件总发生率高于低强度组，进一步显示低抗凝强度华法林应用更有助于预防高龄冠心病伴房颤患者出血事件，抗凝安全性较高，与以往临床研究结论一致[8-10]。

综上所述，低抗凝强度与中抗凝强度华法林治疗高龄冠心病伴非瓣膜性房颤在降低心脑血管意外及死亡风险方面效果相近，但低抗凝强度华法林有助于预防出血事件，安全性更高。