基因突变与α-突触核蛋白在帕金森病的研究进展

胡春波， 杨 颖， 孙江萌综述， 沈丽华审校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是目前世界第二大神经退行性疾病。PD是由黑质致密部的多巴胺能神经元大量丢失和α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)聚集形成路易小体(Lewy Body,LBS)和路易神经纤维(Lewy Neurites)为特征的病变[1]。Spillantini等人于1997年发现α-syn淀粉样纤维是导致PD发生的毒性物质；最近的研究证实，α-syn在聚集初始阶段形成有毒性的寡聚体是导致PD细胞死亡的神经毒性物质[2]，提示α-syn在疾病的发生和发展中起着重要的作用。目前已发现的与PD发病相关的基因有20多个(见表1)。SNCA、LRRK2和VPS35的常染色体显性突变和PINK1、DJ-1和Parkin的常染色体隐性突变导致PD具有高外显性。表中所示各基因在细胞内的定位及功能不同，如parkin、PINK1、DJ-1存在线粒体，参与线粒体相关的应激反应,突变会导致受损的线粒体清除障碍，进而导致α-syn的聚集[3]；LRRK2的存在与溶酶体、内溶酶体及自噬途径相关，LRRK2突变增加了α-syn聚集[4]；VPS35介导囊泡的运输，其异常突变，增加α-syn错误折叠和毒性[5]。表2列出了这几个基因与PD相关的突变。我们将对以上SNCA、PRKN、PINK1、DJ-1、LRRK2和VPS35基因与α-syn的关系以及相互作用机制的最新进展作相关综述。

1 α-syn的结构和致病机制

1.1 α-syn的结构 SNCA基因编码的α-syn是一种14 kDa的蛋白分子，可分为3个主要区域：两亲水性的N-末端(1-60)、疏水性中心非淀粉样成分(61-95)和酸性C-末端(96-140)。N-端是由 7个重复的 11个赖氨酸残基组成的区域，形成两个α-螺旋、3个转角，目前所有已知的与α-syn相关的病理性突变均发生在该区域[6]，该区域可能还在突触小泡运输过程起作用[2]。其次，α-syn的C-末端结构域由许多带电荷的氨基酸残基组成的酸性不规则卷曲结构，该区域包含大多数翻译后修饰位点，还介导α-syn与其他蛋白质、配体和金属离子的相互作用。……