治哮喘，不可长期单用福莫特罗

哮喘是一种慢性气道疾病，临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，需要使用平喘药来治疗。平喘药是指能作用于哮喘发病的不同环节，以缓解或预防哮喘发作的药物。常用平喘药可分为6类：①β肾上腺受体激动剂；②M胆碱受体拮抗剂；③黄嘌呤类药物；④过敏介质阻释剂；⑤肾上腺糖皮质激素；⑥抗白三烯类药物。

其中，β肾上腺受体激动剂包括非选择性β受体激动剂和（选择性）β2受体激动剂。β2受体激动剂主要激动呼吸道的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离钙离子减少，从而松弛支气管平滑肌，抑制炎性细胞释放过敏反应介质，增强纤毛运动与黏液清除，降低血管通透性，减轻呼吸道水肿，从而发挥平喘作用，如沙丁胺醇、特布他林就是短效β2受体激动剂。近些年来，人们还研发出了对β2受体选择性更强、作用维持时间更久的长效β2受体激动剂，其中就包括今天的主角——福莫特罗。

吸收好，起效快，作用时间长

福莫特罗是由日本公司开发的β2受体激动剂，1986年3月其片剂首次在日本上市，用于治疗慢性支气管哮喘、夜间哮喘、运动性哮喘、慢性阻塞性肺病以及儿童非哮喘性呼吸道疾病。

福莫特罗具有强力而持续的支气管扩张作用，可在吸入数分钟后扩张气管，减少气道阻力，且此作用明显比同等剂量的沙丁胺醇和特布他林强。口服吸收良好，服后30分钟起效，约4小时后达最大效应；吸入给药5分钟即起效，约2小时达高峰，经肾脏排泄。

哮喘急性发作时可选择短效β2受体激动药，如沙丁胺醇。既然福莫特罗的支气管扩张作用比沙丁胺醇强，起效快，作持续时间长（约12小时），那哮喘急性发作时是否可以单用福莫特罗呢？答案是否定的。临床发现，长效β2受体激动剂可增加与哮喘有关的死亡风险，因此其仅用于其他哮喘药物未充分控制的患者，或者病情严重需要开始使用包括本药在内的二种药物方案者，而不单独用于哮喘的急性发作。

支气管哮喘是由多种炎症细胞，包括嗜酸性粒细胞（EOS）、肥大细胞、淋巴细胞、上皮细胞等及其细胞组分参与的慢性气道炎症，其中EOS起着尤为关键的作用。聚集活化的EOS可以分泌多种炎性物质，参与气道炎症反应及气道重塑，还参与抑制气道的免疫反应。

而福莫特罗具有抗过敏和抗炎作用，能對抗血管通透性增高，可抑制抗原诱发的EOS聚集，对血小板活化因子所诱发的EOS的聚集亦有抑制作用，也可抑制肥大细胞介质的组胺释放，其作用与组胺H1受体拮抗剂（如氯雷他定）、肥大细胞稳定剂（如酮替芬）类似。有临床研究证明福莫特罗能够减少肺组织内嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）的含量；一些研究表明在体外福莫特罗能够通过抑制血小板或纤维母细胞等多种途径抑制EOS的活化，减少炎症介质的释放。

利用福莫特罗具有明显的抗炎作用，可明显抑制抗原诱发的EOS聚集与浸润、血管通透性增高；对吸入组胺引起的微血管渗漏与肺水肿也有明显保护作用，临床上常与其他药物合用，用于速发性与迟发性哮喘反应、肺水肿的治疗。

个体化用药，注意正确使用方法

临床常用福莫特罗的富马酸盐，即富马酸福莫特罗。其片剂主要用于缓解支气管哮喘、急性支气管炎、喘息性支气管炎或肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状。成人口服富马酸福莫特罗片剂40～80μg（微克），每天2次；儿童口服富马酸福莫特罗片剂按每千克体重每日4μg，分2～3次服用。剂量可根据年龄、症状的不同适当增减。

富马酸福莫特罗粉吸入剂用于治疗和预防可逆性气道阻塞。在维持治疗中，本品也适用于作为抗炎药治疗时的附加药物。此剂型作为吸入给药，剂量应个体化，尽量使用最低有效剂量。因缺乏安全性及有效性的数据，不建议6岁以下儿童使用。对于成人来说，常规剂量为一日1次或2次，一次12μg，早晨和/或晚间给药。有些患者需提高剂量，一日1～2次，一次12～24μg，每日最多可吸48μg。哮喘夜间发作，可于晚间给药1次。本品不应该（不足以）用于哮喘一线治疗。

福莫特罗的不良反应，常见为头痛、心悸、震颤。偶见急躁、不安、失眠、肌肉痉挛、心动过速；震颤和心悸可能出现，一般是一过性的，随着治疗的进行而减低；罕见有皮疹、荨麻疹及支气管痉挛。

临床应用时有以下注意事项：

1.对本品过敏者禁用。

2.心血管功能紊乱、糖尿病、肝功能不全、低钾血症、嗜铬细胞瘤、肾功能不全、甲状腺功能亢进症患者以及孕妇慎用；早产儿和新生儿的用药安全性尚未确定。

3.在医生的指导下正确使用药物。若按用法用量正确使用仍未见疗效时， 可认为不适合使用本药而应终止给药。给儿童用药时， 要正确指导使用方法，同时密切观察治疗过程。

4.连续过度给药时，可能会引起心律不齐，有时可能会导致心脏骤停，因此要注意不要过度给药。

5.和所有β2受体激动剂一样，甲亢、嗜铬细胞瘤、肥厚性梗塞性心肌病、特发性主动脉膜下狭窄、严重高血压、颈内动脉-后交通动脉动脉瘤、或其他严重的心血管病患者（心肌缺血、心动过速或严重心衰者）应慎用。福莫特罗能引起Q-TC间期延长，因此伴Q-TC间期延长的患者及使用影响Q-TC间期的药物（如阿司咪唑、特非那丁、氯雷他定、西沙必利、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、胺碘酮、奎尼丁等）治疗的患者应慎用。

6.β2受体激动剂影响血糖代谢，用药初期，糖尿病患者应注意血糖的控制。

7.由于其激动β受体，可能造成低血钾症。合用茶碱类药物、类固醇药物和利尿剂可能加强低血钾作用。哮喘急性发作时，应更加注意，因缺氧会增加此危险性。联合用药也可能增加血钾降低的风险。因此，在上述情况下，建议监测血钾浓度。

8.如果同时使用β受体阻断剂，包括使用滴眼制剂（如噻吗洛尔滴眼液），都可能造成本药作用受到抑制。

不推荐长期单用，联合糖皮质激素效果更好

长期、单独应用长效β2受体激动剂（如福莫特罗、沙美特罗）会对肝肾功能造成一定的损害作用，对消化系统也会有一定的影响，还可能导致机体对药物的敏感性降低，无法达到使用效果。研究表明，气道变应性炎症是哮喘的主要病理特征，所以抑制气道炎症是治疗哮喘的根本措施之一。使用长效β2受体激动剂可使哮喘症状减轻或消失，但单独应用并不能治疗基础炎症反应，反而会造成哮喘被治愈的假象，患者一旦遇到诱发因素很可能会出现哮喘加重。并且由于持续存在的气道炎症尚未得到控制，其病情在总体上会呈现缓慢加重的趋势，甚至有引起哮喘死亡的风险。尽管发生率非常低，但是需引起警惕。

所以，各国指南均建议，长效β2受体激动剂应始终与吸入性糖皮质激素联合使用，而且仅当吸入性糖皮质激素不能控制哮喘症状时才使用；在没有常规糖皮质激素治疗哮喘时，不应将长效β2受体激动剂用于运动型哮喘的症状缓解。

糖皮质激素可控制气道慢性炎症，同时使机体对β2受体激动剂的反应更加敏感；长效β2受体激动剂对有可逆性气道阻塞者有舒张支气管平滑肌的作用，两类药联合具有协同的抗炎和平喘作用，并减少大剂量糖皮质激素和单独使用长效β2受体激动剂的不良反应，达到1+1>2的效果。所以在临床治疗中，通常不单独使用福莫特罗和沙美特罗，而是和糖皮质激素联合雾化吸入使用，或者使用其复方制剂，如布地奈德福莫特罗粉吸入剂（布地奈德和福莫特罗的复方制剂，商品名信必可都保）、沙美特罗替卡松粉吸入剂（丙酸氟替卡松和沙美特罗的复方制剂，商品名舒利迭）。

那信必可都保和舒利迭该怎么选呢？我们分别将二者拆分开来进行比较。

首先来看布地奈德和丙酸氟替卡松，它们都属于糖皮质激素，主要是控制炎症和抗过敏。布地奈德在保留较高亲脂性的同时，具有高亲水性，更易透过气道黏液层，发挥快速抗炎作用；而且肺内沉积率高，抗炎作用较强。丙酸氟替卡松脂溶性比布地奈德大，受體亲和力强，但同时由于不溶于水，所以不易透过气道黏膜的亲水层，在气道停留时间短。表观分布容积大、半衰期长、肺内的清除减慢，作用比布地奈德强，作用时间更长久，同时全身性不良反应的潜在危险较布地奈德大。而布地奈德则起效更快，是目前唯一被美国食品药品监督管理局批准的可用于妊娠期的吸入糖皮质激素，在孕期安全性方面，布地奈德要更胜一筹。

再来看沙美特罗和福莫特罗，它们都属于长效的选择性β2受体激动剂，在作用时间上（都在12小时左右），两药并没有明显的优劣之分。如果夜里喘息严重，建议用沙美特罗，气道痉挛的话用福莫特罗，所以在作用类型上各有所侧重。福莫特罗起效时间（2～5分钟）要比沙美特罗（5～15分钟）快，在急性哮喘发作时，我们都希望能尽快控制症状，速度上福莫特罗要优于沙美特罗。所以福莫特罗既可用于迅速缓解哮喘症状，又可作为维持治疗药，而沙美特罗更适合做维持治疗药。福莫特罗大部分经肝脏代谢，胆汁排泄；而沙美特罗随尿及粪便排泄，消除方式不同。

最后是吸入装置的不同。信必可都保的吸入装置被称为“都保”，舒利迭的吸入装置被称为“准纳器”：①都保是长形的，准纳器是圆形的。②都保没有计数窗口，只能通过颜色的变化来判断剩余的药量；准纳器有计数窗口，可准确显示吸入后剩余的次数。③都保的吸气阻力比较大，不适用于老年患者、儿童患者以及肺功能较差的患者；准纳器的吸气阻力较小，比较容易吸入，更适用于上述患者。④都保中乳糖含量较低，患者吸入后通常反映没有味觉，不知道是否已经吸入；准纳器的药粉中乳糖含量较高，患者吸入后有味觉感受。

整体而言，在避免哮喘的急性发作方面，布地奈德福莫特罗粉吸入剂（信必可都保）较沙美特罗替卡松粉吸入剂（舒利迭）更具有优势。而如果肝功能不全，建议选择沙美特罗替卡松粉吸入剂（舒利迭）对肝脏影响相对小些。最后提醒大家，在使用吸入剂时必须使用专用吸入装置，并保证能够严格按照说明书正确使用该吸入装置。

>>扩展链接 沙丁胺醇的用法用量

沙丁胺醇是我们更为熟知的哮喘治疗药物，有片剂、胶囊剂、气雾剂、粉雾剂、注射剂等多种剂型。哮喘发作时多用气雾吸入，预防发作则可选择口服。

成人用法用量为：（1）口服，每次2～4mg（毫克），一日3次；气雾吸入，每次0.1～0.2mg（即喷吸1～2次），必要时每4小时重复1次，但24小时内不宜超过8次；静脉注射，一次0.4mg，用5%葡萄糖注射液20ml（毫升）或氯化钠注射液2ml稀释后缓慢注射；静脉滴注，1次0.4mg，用5%葡萄糖注射液100ml稀释后滴注；肌内注射，一次0.4mg，必要时4小时可重复注射。

根据《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷·儿童版）》推荐，沙丁胺醇儿童用法用量为，口服，1个月至2岁，一次0.1mg/kg，一日3～4次，一次最大剂量不超过2mg；2～6岁，一次1～2mg，一日3～4次；6～12岁，一次2mg，一日3～4次；12～18岁，一次2～4mg，一日 3～4次。吸入：①气雾剂，儿童缓解症状或运动及接触过敏原之前10～15分钟给药，一次0.1～0.2mg；在急性发作时第一小时内可每20分钟给药1次，共连续3次，此后按需每2～4小时给药。②溶液，主要用来缓解急性发作症状。12岁以下儿童的最小起始剂量为一次2.5mg，用氯化钠注射液1.5～2ml稀释后，由驱动式喷雾器吸入；在急性发作时第一小时内可每20分钟给药1次，共连续3次，此后按需每2～4小时给药。