普瑞巴林的合成研究进展

熊 非,陈 璐,朱元杰,马 超,张兴光

(上海理工大学 化学系，上海 200093)

普瑞巴林(Pregabalin,1,Chart 1)，化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由美国辉瑞公司研发的一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，并于2004年获得欧盟批准先后在英国和德国上市，商品名为Lyrica。它具有竞争性的与GABA受体结合产生抑制兴奋传导的作用，从而减少神经递质的释放，进而有效控制神经性疼痛，因此常用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作[1]。与临床上使用的加巴喷丁相比，普瑞巴林具有抗惊厥作用更强，不良反应更小，同时剂量低、服用次数少，且兼具抗焦虑作用，是加巴喷丁的升级换代产品，市场前景广阔。

Chart 1

1的合成关键在于C-3位手性中心的构建，目前文献报道的合成策略主要分为外消旋体拆分法和不对称合成法。外消旋体拆分包括化学拆分、生物酶拆分和动力学拆分。化学拆分法是将合成的外消旋中间体与旋光性的酸或碱反应，再利用所形成非对映体盐之间的溶解性差异达到结晶拆分的目的。由于添加的旋光性拆分剂来源广泛，且可回收循环利用，具有潜在的工业应用价值。生物酶拆分法采用具有高度立体专一性的酶选择性对外消旋体中的一个对映体发生反应，从而使两个对映体分开，具有选择性好和拆分效率高等优势。动力学拆分法则是利用不足量的手性试剂与外消旋体作用，反应速度快的对映体优先完成反应，而剩下反应速度慢的对映体，从而达到拆分的目的。……